2017 Fiscal Year Annual Research Report
Orchestration of memory B cell differentiation controlled by the regulation of IRF4 protein degradation
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16K19026
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
落合 恭子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10455785)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 細胞分化 / 転写因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
IRF4（Interferon regulatory factor 4）は形質細胞分化に必須の転写因子である。IRF4機能の重要性は、形質細胞分化過程でのIRF4タンパク質レベルの変化によって制御する標的遺伝子が変遷することにあり、異なる遺伝子群を分化時系列に沿って制御する。一方、Bach2（BTB and CNC homologue 2）はB細胞維持に重要な転写因子であり、その機能の一部はIRF4と相反する。たとえば、Bach2が形質細胞分化マスター因子であるBlimp-1遺伝子の発現を抑制するのに対し、IRF4は高タンパク質レベルにおいて同遺伝子の発現を誘導する。また、メモリーB細胞の維持にはBach2が必須であり、同細胞ではIRF4が低レベルで維持されていることも明らかとなっている。このことから、Bach2とIRF4の機能バランスがメモリーB細胞維持と形質細胞分化を決定すると予想される。
詳細な分子機構を明らかにするため、Bach2とIRF4の相互的な機能制御の可能性に着目した。Bach2遺伝子欠損B細胞では分化誘導前にIRF4高タンパク質レベルが認められる。すなわち、Bach2にはIRF4を低タンパク質レベルに維持する役割があることが示唆された。一般的に、タンパク質安定性の制御機構には標的タンパク質のリン酸化が生じ、続いて分解が誘導される。そこでまず、IRF4複合体解析データよりIRF4リン酸化部位検出およびタンパク質分解関連因子の抽出をおこなった。さらに、Bach2標的遺伝子の網羅的解析によりタンパク質分解制御に関与する遺伝子の同定を試みた。今後は、同定したIRF4リン酸化部位変異体作成とタンパク質安定性における重要性、Bach2によるIRF4分解制御機構の詳細を解析し、メモリーB細胞維持と形質細胞分化制御機構を解明する予定である。
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[Journal Article] Zinc finger-IRF composite elements bound by Ikaros/IRF4 complexes function as gene repression in plasma cell2018
Author(s)
Kyoko Ochiai, Haruka Kondo, Yasunobu Okamura, Hiroki Shima, Yuko Kurokochi, Kazumi Kimura, Ryo Funayama, Takeshi Nagashima, Keiko Nakayama, Katsuyuki Yui, Kengo Kinoshita and Kazuhiko Igarashi
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Journal Title
Blood advances
Volume: Apr 24;2(8)
Pages: 883-894
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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