ミトコンドリア分裂阻害剤の探索と作用機序の解明

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K19039
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: 栗原 悠介 福岡大学, 医学部, 助教 (30747192)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: ミトコンドリア / 化合物スクリーニング

Outline of Annual Research Achievements

ミトコンドリアの融合と分裂のバランスは細胞機能に大きく影響し、融合が亢進すると細胞増殖が促進され、逆に分裂が亢進すると細胞死が誘導される。ミトコンドリアの分裂はダイナミン様GTPase であるDrp1によって仲介されるが、近年、神経変性疾患がDrp1の異常活性に起因するという報告が多くされている。例えば、アルツハイマー病では、アミロイドβの蓄積によるDrp1の異常活性化が、ミトコンドリアの分裂亢進を介して、神経細胞の細胞死を誘導する。そのため、ミトコンドリア分裂の制御は、ミトコンドリアの異常分裂に起因する疾患に対する治療薬開発の標的となる。本申請では、ハイスループットスクリーニングにより、ミトコンドリア分裂の阻害剤を同定することを目的としており、また、そのスクリーニング系の特色から、Drp1 の活性に対する阻害剤のみならず、その上流あるいは下流で関わるOverallなミトコンドリア分裂阻害剤を同定出来る可能性がある。同定された化合物は、神経変性疾患を始めとするミトコンドリア分裂に関わる多くの疾患の治療薬開発への道が拓かれるのみならず、ミトコンドリア分裂分子機構の解明において貴重な解析手段になる。また、本研究計画の１次スクリーニングでは、東京大学が化合物の構造や性質を考慮して独自に厳選した9600の化合物コアラブラリーを使用している。
現在、１次スクリーニングが完了しており、７種の化合物に絞り込むことができた。今後は、７種の化合物のアナログを加えたライブラリーを構築し、２次スクリーニングを行う。２次スクリーニングで得られた化合物は、その作用機序を明らかにし、最終的には疾患モデル動物への効果を検証する。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

所属機関の変更等により、やや計画が遅れている。研究体制が整い次第、引き続き、計画の遂行に努める。

Strategy for Future Research Activity

１次スクリーニングで得られた７種の化合物のアナログを加えて２次スクリーニングを行い、最もミトコンドリア分裂阻害効果が高く、且つ、細胞毒性の低い化合物を絞り込む。絞り込まれた化合物においては、最適濃度や処理時間の検討を行う。その後、最適化された化合物において、Drp1のGTPae活性 への影響、Drp1のミトコンドリアへのリクルートに対する影響、その他のMt 融合分裂関連因子への影響などを調べ、化合物の「作用点」を明らかにする。計画の後半では、これまでに報告されているDrp1 を介した病態モデル細胞への効果を検証する。並行して、疾患モデル動物への効果を検証し、Mt分裂に起因する疾患の治療薬としての有用性を検討する。

Causes of Carryover

所属機関の変更等のため、研究計画が遅れ、そのため次年度使用額が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度使用額に該当する助成金を化合物スクリーニングと作用機序の解析の費用に充てる。翌年度分として請求した助成金は、スクリーニングで得られた化合物の病態モデル細胞・疾患モデル動物への効能の検証、および学術雑誌への投稿費用に充てる。