2017 Fiscal Year Annual Research Report
To elucidate the mechanism of actions of new drug candidate of Niemann-Pick disease type C and search for new candidate substance
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16K19054
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
曽我 美南 熊本大学, 発生医学研究所, 助教 (80768002)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 疾患由来iPS細胞 / ニーマンピック病C型（NPC） / コレステロール / ライソゾーム病 / 代謝性疾患 / 神経障害 / 肝脾腫 / シクロデキストリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、申請者が新たに見出したニーマンピック病C型（NPC）の新規治療薬候補物質HPGCDの分子レベルでの作用機序を解明し、標的分子をターゲットとした新薬開発、そして神経障害に効果的なHPGCD投薬法を開発することを目的としている。
本年度はHPGCDの作用機序解明を目指し、健常者とNPC患者由来のiPS細胞から分化誘導した神経前駆細胞を用いてDNAマイクロアレイ解析を行った。未処理・HPBCD処理・HPGCD処理の健常者由来とNPC患者由来の神経前駆細胞それぞれで比較し、健常者と比較してNPCで発現が高い遺伝子群、低い遺伝子群を同定した。さらにHPBCD処理とHPGCD処理で発現の変動する遺伝子群を特定した。過去に報告したiPS細胞から肝様細胞を誘導して行った同様のDNAアレイ解析のデータとも比較し、両方の細胞で共通する遺伝子発現を見つけ、薬剤処理による発現変動を確認した。
また、神経障害に効果的な投薬法開発を目指し、HPGCDの2週毎の複数回脳室内投与を行い、単回投与と3週毎の複数回投与との生存期間や神経症状に対する効果と比較した。投与間隔の短い2週毎の脳室内投与の方が、単回投与や3週毎の複数回投与と比較して生存期間を有意に延長し、神経症状の発症を遅延することが明らかとなった。組織解析により、小脳のプルキンエ細胞の欠失が脳室内投与によって抑えられるが、肝臓や腎臓といった全身の組織のコレステロール蓄積による空胞変性は脳室内投与では抑えられず、皮下投与との併用が必要であることが分かった。
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