2017 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of novel therapeutic target molecules and the molecular mechanism for refractory multiple myeloma
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16K19059
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
市川 大樹 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 助教 (60462793)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / IMiDs抵抗性 / TC11 / CRBN非依存 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多発性骨髄腫(MM)は免疫調節薬(IMiDs)の登場により予後の改善が認められているが、これらでも抵抗性を示す多発性骨髄腫症例が存在しており新規薬剤の開発が急務である。本研究ではIMiDs 抵抗性を示す分子機序を解明することを目的とした。前年度までに IMiDs感受性及び耐性細胞株において遺伝子発現量の差異について、cRNA microarrayからGSEA及びクラスター解析を行った。その結果、GSEA よりレナリドミド処理のみでエンリッチされたものはP53 PATHWAY 群のみであった。一方クラスタリング解析では、レナリドミド感受性株で刺激依存的に減少するものとして50 spots、刺激依存的に上昇するものとして132 spots が得られた。さらにタンパク質についても同様な発現変動が認められたものとしてBNIP3, DCAF4L2, STAP2 が得られた。これらを各々ノックダウンすることでレナリドミドの感受性に影響するのかをレトロウイルスを用いて検討した。しかしノックダウンしてもレナリドミドで誘導される細胞死が回復されなかった。
一方、我々はこれまでにサリドマイド誘導体として合成したTC11がIMiDsとは異なる機序により細胞死を誘導すると考えているが、まだ詳細な機序についてはわかっておらず、その分子機構についても解析を行った。その結果、TC11はIMiDsとは異なりCRBNに結合しないこと、またその基質の分解を引き起こさないこと、さらにCRBNをノックダウンしたMM細胞株においてもレナリドミド誘導細胞死を抑制しなかったことが明らかになった。これらのことから我々はTC11がCRBNとは非依存的に細胞死を誘導することを示した。さらにIMiDsとは異なりa-tubulinの重合阻害及び、G2/M期停止を引き起こすことにより細胞死を誘導していることを明らかにした。
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[Journal Article] Synthesis and biological evaluation of the natural product komaroviquinone and related compounds aiming at a potential therapeutic lead compound for high-risk multiple myeloma.2017
Author(s)
Suto Y, Sato M, Fujimori K, Kitabatake S, Okayama M, Ichikawa D, Matsushita M, Yamagiwa N, Iwasaki G, Kiuchi F, Hattori Y.
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Journal Title
Bioorg Med Chem Lett.
Volume: 27
Pages: 4558-4563
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel phenylphthalimide derivative, pegylated TC11, improves pharmacokinetic properties and induces apoptosis of high-risk myeloma cells via G2/M cell-cycle arrest.2017
Author(s)
Aida S, Hozumi M, Ichikawa D, Iida K, Yonemura Y, Tabata N, Yamada T, Matsushita M, Sugai T, Yanagawa H, Hattori Y.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 493
Pages: 514-520
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Cereblon-independent anti-myeloma pathway of TC11, a novel compound of immunomodulatory drugs2017
Author(s)
Misa Nakamura, Daiju Ichikawa, Shuji Aida, Nahoko Hashimoto, Wakana Murota, Ryo Uozaki, Mikio Okayama, Kota Fujimori,Yuko Yonemura, Noriko Tabata, Hiroshi Yanagawa, Maiko Matsushita, Yutaka Hattori
Organizer
第79回日本血液学会
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[Presentation] PEG(E)-TC11, a novel polyethylene glycol-linked phthalimide derivative, inhibited high-risk MM cell growth in vivo and in vitro via cell cycle G2/M arrest in a CRBN-independent manner.2017
Author(s)
Shuji Aida, Daiju Ichikawa, Kazuki Iida, Masashi Hozumi, Misa Nakamura, Ryo Uozaki, Nahoko Hashimoto, Mikio Okayama, Yuko Yonemura, Noriko Tabata, Taketo Yamada, Maiko Matsushita, Takeshi Sugai, Hiroshi Yanagawa, Yutaka Hattori
Organizer
American association for cancer research annual meeting 2017
Int'l Joint Research
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[Presentation] PEG(E)-TC11はCRBN非依存的に細胞周期の調節を介してハイリスク骨髄腫の増殖を抑制する2017
Author(s)
會田 宗司, 市川 大樹, 中村 美沙, 宇於崎 涼, 飯田 和樹, 穂積 暢史, 岡山 幹夫, 藤森 宏太, 米村 裕子, 田畠 典子, 山田 健人, 松下 麻衣子, 須貝 威, 柳川 弘志, 服部 豊
Organizer
第42回日本骨髄腫学会学術集会
