2017 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of functions of p16Ink4a and p21Cip1/Waf1 in myeloid-derived suppressor cells
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16K19064
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
大熊 敦史 大阪大学, 微生物病研究所, 特任助教(常勤) (70726059)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | MDSC / CDKインヒビター / ケモタキシス / 細胞老化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、イメージングマウスを用いたin vivoでの解析から、担がんマウスにおいて、がんに対する免疫応答を抑制することでがんの進展・転移を促進するmyeloid-derived suppressior cell (MDSC)が、Cyclin-dependent kinase inhibitor (CDKI)であるp16Ink4a及びp21Cip1/Waf1を発現していることを見出した。さらにはp16/p21 double knockout (DKO)マウスは、MDSCの機能低下によりがんの進展が遅いことが判明した。MDSCのサブタイプの１つであるMo-MDSCにおいてp16Ink4a、p21Cip1/Waf1が細胞老化とは関係なくケモカインレセプターCX3CR1の発現を亢進し、腫瘍部にMo-MDSCが集積する事でがん免疫を抑制する事が、がんの進展を促進する事を示した。さらには、遺伝子発現プロファイルの解析や生化学的なアッセイを組み合わせ、p16/p21-CDK2/4-Smad3-CX3CR1のシグナル経路を同定した。また、抗がん剤として開発が進められているCDK阻害薬の中には、p16/p21 DKOマウスで観察された同様の機構により、がんの進展を促進してしまう可能性がある事を示した。
細胞老化を誘導する事で細胞のがん化を抑制するp16Ink4a及びp21Cip1/Waf1は、生体内ではがんの進展を促進することが、その分子機構も含めて起きらかにされたことがこの研究の主な意義である。
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