2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of HIV-1 pathogenesis dictated by the interplay between Nef and SERINC3/5
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16K19141
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
豊田 真子 熊本大学, エイズ学研究センター, 研究員 (70771129)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ウイルス / HIV-1 / SERINC3/5 / Nef |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HIV-1は，他のレトロウイルスには存在しないアクセサリー蛋白質（Vif, Vpr, Vpu, Nef）と総称されるユニークな蛋白質をコードしており、これらがHIV-1に特有の病原性発現の鍵と考えられている。なかでもNefはウイルスの感染性を増強するという特徴的な機能を持つ蛋白質で、病原性の発現に重要な因子である。しかしながら、Nefがどのようにしてウイルスの感染性を増強しているのかはこれまで長らく明確にされてこなかった。最近、HIV-1感染に対する宿主因子としてSERINC3/5が同定され、Nefが拮抗分子として働くことが報告されたが、ウイルス特有の病態との関連性については未だ不明な点が多い。本研究では、国内外の特徴的なHIV感染者コホートを元に、SERINC3/5とNefの攻防がHIV感染者の病態形成に与える影響の解明を目指した。
国内で集めた無治療のHIV-1慢性感染者のコホートにおいて、インフォマティクス解析を行ったところ、HLAクラスIアリルと相関するNefにおけるアミノ酸変異の蓄積の総和が血漿ウイルス量と逆相関することを明らかにした。見出されたこれらの変異を実験室株（SF2-Nef）に導入し、Nefの特徴的な機能であるCD4やHLA クラスIの発現低下およびSERINCファミリーへの拮抗機能の解析を行った。これにより、Nefの変異はCD4およびHLA クラスIの発現低下作用に影響を及ぼさなかったが、SERINC3/5への拮抗機能を低下させることを明らかにした。総合すると、感染者に見出されたHLA関連Nef変異は、SERINC3/5に拮抗する能力が損なわれており、これがHIV-1感染宿主における血漿ウイルス量の低下との関連性を示唆する結果を得た。
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[Journal Article] Resistance of Major Histocompatibility Complex Class B (MHC-B) to Nef-Mediated Downregulation Relative to that of MHC-A Is Conserved among Primate Lentiviruses and Influences Antiviral T cell Responses in HIV-1-Infected Individuals.2018
Author(s)
Mwimanzi Francis, Toyoda Mako, Mahiti Macdonald, Mann Jaclyn K, Martin Jeffrey N, Bangsberg David, Brockman Mark A, Goulder Philip, Kirchhoff Frank, Brumme Zabrina L, Ndung'u thumbi and Ueno Takamasa.
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Journal Title
Journal of Virology
Volume: 92
Pages: e01409-17
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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