HLA適応逃避変異抗原を新たに認識するCTLの機能とその役割

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K19160
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 赤星 智寛 熊本大学, エイズ学研究センター, 特定事業研究員 (10635783)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: HIV-1 / CTL / HLA関連多型 / エピトープ推定 / 変異エピトープ / ネオエピトープ

Outline of Annual Research Achievements

平成28年度は、430名の未治療の日本人HIV-1慢性感染者集団（本コホート）のHIV-1 Gag, Pol, Nef領域の共通配列とHLAクラスⅠ関連多型（HLA-AP）のうちウイルスの免疫逃避と考えられる多型（Adapted）（Chikata et al. J Virol, 2014）および/もしくは我々のグループが過去に逃避変異として報告した変異の情報を元に、各個人のウイルス配列とHLA遺伝子型の情報からエピトープの推定を目的としたHLArestrictor（Erup Larsen et at. Immunogenetics, 2011）を用いて、変異型エピトープおよびネオエピトープを推定し、それらエピトープを認識するCTLの誘導の有無を検討した。
探索したHLAに提示されるエピトープのうち、Strong Binderとして推定されたエピトープの約60-100%が新規エピトープであった。またWeakもしくはCombined Binderとして推定されたエピトープまで含めると、Adapted HLA-APや逃避変異を含むエピトープが多数推定された。さらに、野生型と変異型のウイルス配列がmixtureとして有意に認められた箇所では、野生型と変異型エピトープの両方が推定された。一方で、代表者らが最近同定したHLA-C*12:02 拘束性のネオエピトープについては、近傍のエピトープは推定されたが同定したエピトープは推定された。
これらの結果は、HLA-APもしくは逃避変異の箇所を指標にエピトープの推定が可能であること、さらに、実際には本コホートのHLAに提示されるエピトープには多数の未報告の新規エピトープや変異エピトープが存在していることを示唆しており、未同定のCTL応答がHIV-1の増殖制御に寄与している可能性が考えられる。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

平成28年度に計画していた、本コホートにおける推定エピトープを認識するCTLの誘導の有無の検討について、推定エピトープの絞り込みに時間を要し、一部のエピトープについてしか着手できていないため。

Strategy for Future Research Activity

推定エピトープの取り残しの可能性を減らすため、HLArestrictorで推定したエピトープについて、他の推定プログラム（具体的にはエピトープの切り出し部位を推定するプログラム、HLAの構造を元にエピトープを推定するプログラムや実際に細胞から溶出されるペプチドを質量分析器で検出したデータを元にエピトープを推定するプログラムなど）を併用するなどして再検証する。またペプチドを合成する際に、推定エピトープに近傍の配列を加えた配列を合成するなど工夫する。

Causes of Carryover

平成28年度に計画していた、推定エピトープを認識するCTLの誘導の検討が一部にとどまり、実験に必要なペプチドの合成にかかる費用を使用できなかったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

平成29年度は、まず推定エピトープの再検証を終了し、合成するペプチドを決定する。 次年度使用額の大部分はこのペプチドの合成費用とする。 平成29年度分として請求した助成金については、当初計画した平成29年度の研究実施計画に従って使用する。

Research Products

• [Journal Article] HIV-1 control by NK cells via reduced interaction between KIR2DL2 and HLA-C*12:02/C*14:03 (2016)
  • Author(s): Zhansong Lin, Kimiko Kuroki, Nozomi Kuse, Xiaoming Sun, Tomohiro Akahoshi, Ying Qi, Takayuki Chikata, Takuya Naruto, Madoka Koyanagi, Hayato Murakoshi, Hiroyuki Gatanaga, Shinichi Oka, Mary Carrington, Katsumi Maenaka, Masafumi Takiguchi
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 17 Pages: 2210-2220
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.10.075
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effects of a single escape mutation on T cell and HIV-1 co-adaptation (2016)
  • Author(s): Xiaoming Sun, Yi Shi, Tomohiro Akahoshi, Mamoru Fujiwara, Hiroyuki Gatanaga, Christian Schonbach, Nozomi Kuse, Victor Appay, George F. Gao, Shinichi Oka, and Masafumi Takiguchi
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 15 Pages: 2279-2291
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.05.017
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] The effect of one amino acid difference outside of peptide binding groove of HLA-C molecules on NK cell function and HIV-1 control (2016)
  • Author(s): Zhansong Lin, Nozomi Kuse, Tomohiro Akahoshi, Kimiko Kuroki, Katsumi Maenaka, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 第45回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(沖縄・宜野湾市)
  • Year and Date: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [Presentation] In vitro priming of HIV-1-specific CD8+ T cells from naive T cells (2016)
  • Author(s): Nozomi Kuse, Xiaoming Sun, Tomohiro Akahoshi, Anna Lissina, Takuya Yamamoto, Ken J. Ishii, Victor Appay, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 第45回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(沖縄・宜野湾市)
  • Year and Date: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [Presentation] The effect of a single CTL escape -mutation on HIV-1 control by NK cell functions (2016)
  • Author(s): Zhansong Lin, Nozomi Kuse, Tomohiro Akahoshi, Kimiko Kuroki, Katsumi Maenaka, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 第30回日本エイズ学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター(鹿児島県・鹿児島市)
  • Year and Date: 2016-11-24 – 2016-11-26
• [Presentation] ベトナム人HIV-1サブタイプA/E感染者コホートにおけるエイズ病態進行に関与するHLAアリルの探索 (2016)
  • Author(s): 近田 貴敬, Giang Van Tran, 村越 勇人, 田村 美子, 赤星 智寛, 久世 望, 阪井 恵子, 小柳 円, Kinh Van Nguyen, 滝口 雅文
  • Organizer: 第30回日本エイズ学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター(鹿児島県・鹿児島市)
  • Year and Date: 2016-11-24 – 2016-11-26
• [Presentation] HIV-1と特異的CTLの相互適応 (2016)
  • Author(s): 赤星 智寛, 端本 昌夫, 村越 勇人, 近田 貴敬, 田村 美子, 潟永 博之, 岡 慎一, 滝口 雅文
  • Organizer: 第30回日本エイズ学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター(鹿児島県・鹿児島市)
  • Year and Date: 2016-11-24 – 2016-11-26
• [Presentation] Impact of a Single HLA-A*24:02-associated Escape Mutation on HLA-B*35:01-associated HIV-1 Control and T cell Adaptation (2016)
  • Author(s): Hayato Murakoshi, Tomohiro Akahoshi, Madoka Koyanagi, Takayuki Chikata, Katherine L James, Yoshiko Tamura, Nozomi Kuse, Xiaoming Sun, Hiroyuki Gatanaga, Sarah L Rowland-Jones, Shinichi Oka, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 第30回日本エイズ学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター(鹿児島県・鹿児島市)
  • Year and Date: 2016-11-24 – 2016-11-26
• [Presentation] Control of HIV-1 by NK cells via KIR-2DL2 and 2 HLA-C alleles (2016)
  • Author(s): Zhansong Lin, Kimiko Kuroki, Nozomi Kuse, Xiaoming Sun, Tomohiro Akahoshi, Ying Qi, Takayuki Chikata, Takuya Naruto, Madoka Koyanagi, Hayato Murakoshi, Hiroyuki Gatanaga, Shinichi Oka, Mary Carrington, Katsumi Maenaka, Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 2nd Kumamoto IRCMS International Symposium and 17th Kumamoto AIDS Seminar
  • Place of Presentation: くまもと県民交流館パレア(熊本県・熊本市)
  • Year and Date: 2016-10-31 – 2016-11-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Contribution of HLA class I alleles to clinical outcome in HIV-1 subtype A/E infected Vietnamese individuals (2016)
  • Author(s): Takayuki Chikata, Giang Van Tran, Hayato Murakoshi, Yoshiko Tamura, Tomohiro Akahoshi, Nozomi Kuse, Madoka Koyanagi, Sachiko Sakai, Keiko Sakai, Kinh Van Nguyen, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 2nd Kumamoto IRCMS International Symposium and 17th Kumamoto AIDS Seminar
  • Place of Presentation: くまもと県民交流館パレア(熊本県・熊本市)
  • Year and Date: 2016-10-31 – 2016-11-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Co-evolution between HIV-1 escape mutant and HIV-1-specific T cells (2016)
  • Author(s): Tomohiro Akahoshi, Masao Hashimoto, Takayuki Chikata, Hayato Murakoshi, Nozomi Kuse, Yoshiko Tamura, Hiroyuki Gatanaga, Shinichi Oka, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 2nd Kumamoto IRCMS International Symposium and 17th Kumamoto AIDS Seminar
  • Place of Presentation: くまもと県民交流館パレア(熊本県・熊本市)
  • Year and Date: 2016-10-31 – 2016-11-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Functional analysis of HIV-1-specific CD8+ T cells primed in vitro from naive T cells (2016)
  • Author(s): Nozomi Kuse, Xiaoming Sun, Tomohiro Akahoshi, Anna Lissina, Victor Appay, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 2nd Kumamoto IRCMS International Symposium and 17th Kumamoto AIDS Seminar
  • Place of Presentation: くまもと県民交流館パレア(熊本県・熊本市)
  • Year and Date: 2016-10-31 – 2016-11-02
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Contribution of HLA class I alleles to clinical outcome in HIV-1 subtype A/E infected Vietnamese individuals (2016)
  • Author(s): Takayuki Chikata, Giang Van Tran, Hayato Murakoshi, Yoshiko Tamura, Tomohiro Akahoshi, Nozomi Kuse, Keiko Sakai, Kinh Van Nguyen, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(北海道・札幌市)
  • Year and Date: 2016-10-23 – 2016-10-25
• [Presentation] In Vitro Priming of HIV-1-specific CD8+ T Cells from Naive T Cells (2016)
  • Author(s): Nozomi Kuse, Xiaoming Sun, Tomohiro Akahoshi, Anna Lissina, Victor Appay, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: HIVR4P 2016
  • Place of Presentation: Sheraton Grand Chicago(Chicago, USA)
  • Year and Date: 2016-10-17 – 2016-10-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impaired Effect of HLA-A*24:02-Associated Mutation on HLA-B*35:01-Associated HIV-1 Control (2016)
  • Author(s): Hayato Murakoshi, Tomohiro Akahoshi, Madoka Koyanagi, Takayuki Chikata, Katherine L James, Nozomi Kuse, Yoshiko Tamura, Sarah L Rowland-Jones, Shinichi Oka, Hiroyuki Gatanaga, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: HIVR4P 2016
  • Place of Presentation: Sheraton Grand Chicago(Chicago, USA)
  • Year and Date: 2016-10-17 – 2016-10-17
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 熊本大学エイズ学研究センター滝口プロジェクト研究室 研究業績
  • URL: http://www.caids.kumamoto-u.ac.jp/data/takiguchi/viral/gyouseki/gyousekitop.htm