The role of de novo CTLs in recognition of mutant viruses escaped from HLA-mediated immune pressure

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K19160
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 赤星 智寛 熊本大学, エイズ学研究センター, 特定事業研究員 (10635783)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: HIV-1 / CTL / HLAクラスⅠ関連変異 / エピトープ推定 / 変異エピトープ / ネオエピトープ

Outline of Annual Research Achievements

HIV-1は、感染者集団が有するHIAクラスⅠ分子を介した免疫圧に適応するように変異している（逃避変異）。平成28年度は、430名の未治療の日本人HIV-1慢性感染者集団（本コホート）のHIV-1 Gag, Pol, Nef領域において同定されたウイルスの免疫逃避変異（Chikata et al. J Virol, 2014）および我々のグループが過去に報告した逃避変異の情報を元に、多数の未報告の新規エピトープや変異エピトープを推定した。この結果は、逃避変異を指標にエピトープの推定が可能であること、さらに、未同定の細胞傷害性CD8陽性T細胞（CTL）がHIV-1の増殖制御に寄与している可能性を示唆している。
平成29年度は、ネオエピトープおよび変異エピトープを認識するCTLのウイルス増殖制御への寄与を検討するため、それらCTLの誘導の有無および/もしくはそれらCTLの抗ウイルス機能とエピトープシークエンスの長期的解析をおこなった。野生型と変異型のウイルス配列がmixtureとして有意に認められた免疫逃避変異部位を含む5種類のエピトープの長期的シークエンス解析の結果、2種類のエピトープにおいて、mixtureの状態が長期に、もしくは野生型と変異型を行ったり来たりする状態が観察された。それらが観察された感染者において、野生型と変異型エピトープの両方を認識する交差反応性のCTLもしくは変異型エピトープを特異的に認識するCTLが誘導された。この結果は、それらCTLがウイルスの増殖抑制に寄与していることを示唆している。
以上の結果は、ネオエピトープや変異エピトープを認識する未同定のCTLがウイルスの増殖制御に寄与していると考えられ、逃避変異の情報を含めた免疫抗原はHIV-1の免疫圧からの逃避を阻止するCTL応答を誘導すると期待される。

Research Products

• [Journal Article] HLA Class I-Mediated HIV-1 Control in Vietnamese Infected with HIV-1 Subtype A/E (2018)
  • Author(s): Takayuki Chikata*, Giang Van Tran*, Hayato Murakoshi, Tomohiro Akahoshi, Ying Qi, Vivek Naranbhai, Nozomi Kuse, Yoshiko Tamura, Madoka Koyanagi, Sachiko Sakai, Dung Hoai Nguyen, Dung Thi Nguyen, Ha Thu Nguyen, Trung Vu Nguyen, Shinichi Oka, Maureen P. Martin, Mary Carrington, Keiko Sakai et al. (*Equal contribution)
  • Journal Title: Journal of Virology Volume: 92 Pages: e01749～17
  • DOI: 10.1128/JVI.01749-17
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Novel, in-natural-infection subdominant HIV-1 CD8+ T-cell epitopes revealed in human recipients of conserved-region T-cell vaccines (2017)
  • Author(s): Nicola Borthwick, Zhansong Lin, Tomohiro Akahoshi, Anuska Llano, Sandra Silva-Arrieta, Tina Ahmed, Lucy Dorrell, Christian Brander, Hayato Murakoshi, Masafumi Takiguchi
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 12 Pages: e0176418
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0176418
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] HLA class I-mediated HIV-1 control in HIV-1 infection (2018)
  • Author(s): Masafumi Takiguchi, Hayato Murakoshi, Takayuki Chikata, Tomohiro Akahoshi, Nozomi Kuse, Zhansong Lin, Mary Carrington, Hiroyuki Gatanaga, and Shinichi Oka
  • Organizer: 20th International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim/U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program (Shenzhen, China)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HLA class I-mediated HIV-1 control in Vietnamese infected with HIV-1 subtype A/E (2018)
  • Author(s): Masafumi Takiguchi, Takayuki Chikata, Giang Van Tran, Hayato Murakoshi, Tomohiro Akahoshi, Ying Qi, Vivek Naranbhai, Nozomi Kuse, Yoshiko Tamura, Madoka Koyanagi, Sachiko Sakai, Dung Hoai Nguyen, Dung Thi Nguyen, Ha Thu Nguyen, Trung Vu Nguyen, Shinichi Oka, Maureen P. Martin, Mary Carrington, Keiko Sakai, et al.
  • Organizer: 20th International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim/U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program (Shenzhen, China)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impact of a single escape mutation selected by HLA-A*24:02-restricted CD8+ T cells on HIV-1 control by HLA-B*35:01-restricted ones and T cell adaptation (2017)
  • Author(s): Hayato Murakoshi, Tomohiro Akahoshi, Madoka Koyanagi, Takayuki Chikata, Nozomi Kuse, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会（仙台）
• [Presentation] Effective priming of functional HIV-1-specific CD8+ T Cells from naive T cells using STING ligand (2017)
  • Author(s): Nozomi Kuse, Xiaoming Sun, Tomohiro Akahoshi, Anna Lissina, Takuya Yamamoto, Victor Appay, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 第46回日本免疫学会学術集会（仙台）
• [Presentation] 強いHIV-1増殖抑制能を有したCTLによる変異HIV-1の認識 (2017)
  • Author(s): 村越 勇人, 久世 望, 赤星 智寛, 近田 貴敬, Zhang Yu, 潟永 博之, 岡 慎一, 滝口 雅文
  • Organizer: 第31回日本エイズ学会学術集会・総会（東京）
• [Presentation] 複数の異なったHLA拘束性CTLによるRT135変異の選択とその相互作用 (2017)
  • Author(s): 赤星 智寛, 久世 望, 村越 勇人, 近田 貴敬, 潟永 博之, 岡 慎一, 滝口 雅文
  • Organizer: 第31回日本エイズ学会学術集会・総会（東京）
• [Presentation] ベトナム人HIV-1サブタイプA/E感染者コホートにおける、エイズ病態進行に関与するHLAアリルおよびHLA関連HIV-1多型のエイズ病態進行に及ぼす影響 (2017)
  • Author(s): 近田 貴敬, Tran Van Giang, 村越 勇人, 田村 美子, 赤星 智寛, 久世 望, 阪井 恵子, 小柳 円, Kinh Van Nguyen, 滝口 雅文
  • Organizer: 第31回日本エイズ学会学術集会・総会（東京）
• [Presentation] STINGリガンドによるウイルス抑制機能の高いHIV-1特異的CD8陽性T細胞のプライミング (2017)
  • Author(s): 久世 望, Sun Xiaoming, 赤星 智寛, Lissina Anna, 山本 拓也, Appay Victor, 滝口 雅文
  • Organizer: 第31回日本エイズ学会学術集会・総会（東京）
• [Presentation] Control of HIV-1 by CTLs restricted by an HLA-B*52:01-HLA-C*12:02 protective haplotype (2017)
  • Author(s): Hayato Murakoshi, Takayuki Chikata, Madoka Koyanagi, Kazutaka Honda, Lin Zhansong, Tomohiro Akahoshi, Hiroyuki Gatanaga, Shinichi Oka, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 第65回日本ウイルス学会学術集会（大阪）
• [Presentation] Identification of a detrimental HLA haplotype and the effect of its associated HIV-1 mutations in HIV-1 subtype A/E-infected Vietnamese (2017)
  • Author(s): Takayuki Chikata, Hayato Murakoshi, Tomohiro Akahoshi, Nozomi Kuse, Yoshiko Tamura, Keiko Sakai, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 第65回日本ウイルス学会学術集会（大阪）
• [Presentation] Control of HIV-1 by an HLA-B*52:01-HLA-C*12:02 protective haplotype (2017)
  • Author(s): Hayato Murakoshi, Takayuki Chikata, Madoka Koyanagi, Kazutaka Honda, Tomohiro Akahoshi, Hiroyuki Gatanaga, Shinichi Oka, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 18th Kumamoto AIDS Seminar (Kumamoto, Japan)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] STING ligand effectively prime functional HIV-1-specific CD8+ T Cells from naive T cells (2017)
  • Author(s): Nozomi Kuse, Xiaoming Sun, Tomohiro Akahoshi, Anna Lissina, Takuya Yamamoto, Victor Appay, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 18th Kumamoto AIDS Seminar (Kumamoto, Japan)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Generation of HIV-1 polymorphism at RT135 via coevolution of multiple HIV-1-specific T cells with HIV-1 (2017)
  • Author(s): Tomohiro Akahoshi, Nozomi Kuse, Hayato Murakoshi, Takayuki Chikata, Hiroyuki Gatanaga, Shinichi Oka, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 18th Kumamoto AIDS Seminar (Kumamoto, Japan)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HLA class I-mediated HIV-1 control in Vietnamese infected with HIV-1 subtype A/E (2017)
  • Author(s): Takayuki Chikata, Giang Van Tran, Hayato Murakoshi, Tomohiro Akahoshi, Nozomi Kuse, Ying Qi, Yoshiko Tamura, Madoka Koyanagi, Sachiko Sakai, Dung Hoai Nguyen, Dung Thi Nguyen, Ha Thu Nguyen, Trung Vu Nguyen, Shinichi Oka, Marry Carrington, Keiko Sakai, Kinh Van Nguyen, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 18th Kumamoto AIDS Seminar (Kumamoto, Japan)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Effect of KIR Genes on HIV-1 Control in the Vietnamese Cohort (2017)
  • Author(s): Zhansong Lin, Takayuki Chikata, Giang Van Tran, Hayato Murakoshi, Tomohiro Akahoshi, Nozomi Kuse, Yoshiko Tamura, Madoka Koyanagi, Sachiko Sakai, Dung Hoai Nguyen, Dung Thi Nguyen, Ha Thu Nguyen, Trung Vu Nguyen, Keiko Sakai, Kinh Van Nguyen, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 18th Kumamoto AIDS Seminar (Kumamoto, Japan)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analysis of conserved epitopes-specific and cross-reactive CTLs controlling HIV-1 in Japanese individuals (2017)
  • Author(s): Yu Zhang, Nozomi Kuse, Hayato Murakoshi, Tomohiro Akahoshi, Takayuki Chikata, Hiroyuki Gatanaga, Shinichi Oka, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 18th Kumamoto AIDS Seminar (Kumamoto, Japan)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impact of a single escape mutation selected by HLA-A*24:02-restricted CD8+ T cells on HIV-1 control by HLA-B*35:01-restricted ones and T cell adaptation (2017)
  • Author(s): Hayato Murakoshi, Tomohiro Akahoshi, Madoka Koyanagi, Takayuki Chikata, Katherine L James, Yoshiko Tamura, Nozomi Kuse, Xiaoming Sun, Hiroyuki Gatanaga, Sarah L Rowland-Jones, Shinichi Oka, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: IAS 2017 (Paris, France)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effective priming of CD8+ T cells with ability to suppress HIV-1 replication using STING ligand (2017)
  • Author(s): Nozomi Kuse, Xiaoming Sun, Tomohiro Akahoshi, Anna Lissina, Ken J. Ishii, Takuya Yamamoto, Victor Appay, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: IAS 2017 (Paris, France)
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 熊本大学エイズ学研究センター 滝口プロジェクト研究室
  • URL: http://www.caids.kumamoto-u.ac.jp/data/takiguchi/default.html