2017 Fiscal Year Annual Research Report

Studies on mechanisms and prevention of chemotherapy-induced peripheral neuropathy

Research Project

Project/Area Number	16K19184
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	川尻雄大九州大学, 薬学研究院, 助教 (30621685)
Project Period (FY)	2016-04-01 – 2018-03-31
Keywords	抗がん剤 / 末梢神経障害 / オキサリプラチン / フマル酸ジメチル
Outline of Annual Research Achievements	【目的】一部の抗がん剤（オキサリプラチン、パクリタキセル、ボルテゾミブなど）は、副作用として末梢神経障害を引き起こすが、その対応策は確立されていない。本研究では、抗がん剤による末梢神経障害の対応策を確立することを目的とした。【方法】抗がん剤を反復投与した末梢神経障害モデルラットおよび培養細胞を用いて、抗がん剤の末梢神経障害の発現メカニズム解明と神経障害を抑制する薬剤の探索を行った。【研究成果】前年度までに、培養細胞を用いた検討で、Nrf2賦活薬であるフマル酸ジメチルとその代謝物フマル酸モノメチルが、オキサリプラチン・シスプラチン・パクリタキセルによるPC12神経様突起進展阻害作用を抑制することを明らかとしている。動物モデルを用いた検討により、フマル酸ジメチルはオキサリプラチンによる末梢神経障害で見られる行動学的変化（von Frey testにおける逃避反応閾値の低下）および病理学的変化（坐骨神経変性）の発現自体を有意に抑制した。一方で、オキサリプラチンによる骨髄抑制など他の有害事象を悪化させることはなかった。さらに、培養細胞および担癌動物を用いた検討では、オキサリプラチンによる腫瘍細胞増殖抑制作用に影響を与えなかった。【結論】抗がん剤による末梢神経障害の根本の原因である神経変性をターゲットとすることにより、フマル酸ジメチルが神経障害を抑制することが明らかとなった。フマル酸ジメチルは抗がん作用やほかの有害事象には影響を及ぼさなかったため、臨床で安全で使用しやすい、抗がん剤誘発末梢神経障害抑制薬になる可能性がある。