2018 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of novel prognostic factors in acute myeloid leukemia using the purification system of leukemic cells
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16K19193
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
松尾 英将 京都大学, 医学研究科, 助教 (80769737)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 次世代シークエンス / MLL再構成 / 急性骨髄性白血病 / CCND3 / CDK4/6 / 遺伝子変異 / 予後因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
JCCG（日本小児がん研究グループ）AML委員会による臨床試験AML-05に登録された小児MLL再構成AML症例の余剰検体を用いて、次世代シークエンサーを用いた網羅的な遺伝子解析（全エクソンシークエンス9例、ターゲットシークエンス56例）を行った。その結果、約9%においてCCND3遺伝子変異を同定し、さらに成人MLL再構成AMLの追加解析でも約3%の症例に変異がみられた。
CCND3遺伝子はタンパク質cyclin D3をコードしており、CDK4/6と複合体を形成することで細胞周期（G1期→S期）を正に制御している。今回同定した全てのCCND3遺伝子変異は、PESTドメインという、タンパク質の分解に関わる領域に局在していたことから、PESTドメインの変異によりcyclin D3が安定化し、MLL再構成AML細胞の増殖を促進していると考えられた。そこで、CCND3をsiRNAを用いてノックダウンしたところ、細胞増殖および細胞周期が有意に抑制された。
次に、CDK4/6が治療ターゲットとなる可能性を考え、乳がんで近年臨床応用されているCDK4/6阻害剤のうち代表的な2種類（Palbociclib、Abemaciclib）を、CCND3遺伝子変異を持つMLL再構成AML細胞株であるML-2に添加したところ、細胞増殖・細胞周期を著明に抑制することが明らかになった。よってCCND3変異陽性のMLL再構成AML治療において、CDK4/6阻害剤が有望であると考えられた。
さらに、MLL-MLLT3再構成AMLのうち共存変異を有する症例(n=16)は、共存変異を持たない症例(n=9)と比較して無再発生存率、全生存率ともに有意に低く(P=0.048、0.046)、共存変異の存在が予後不良因子となることが明らかになった。
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Research Products
(11 results)
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[Presentation] Comprehensive Analysis of 343 Genes Using Targeted Sequencing Panel By Next-Generation Sequencer in 77 Pediatric AML Patients with Normal and Complex Karyotypes: Jccg Study, JPLSG AML-052018
Author(s)
Taeko Kaburagi, Genki Yamato, Norio Shiba, Kenichi Yoshida, Yusuke Hara, Yuichi Shiraishi, Kentaro Ohki, Manabu Sotomatsu, Hirokazu Arakawa, Hidemasa Matsuo, Akira Shimada, Nobutaka Kiyokawa, Daisuke Tomizawa, Takashi Taga, Keizo Horibe, Satoru Miyano, Seishi Ogawa, Souichi Adachi, Yasuhide Hayashi
Organizer
60th ASH Annual Meeting and Exposition
Int'l Joint Research
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[Presentation] Landscape and prognostic significance of coexisting mutations in pediatric MLL-rearranged AML2018
Author(s)
Hidemasa Matsuo, Kenichi Yoshida, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Hiroo Ueno, Nobutaka Kiyokawa, Daisuke Tomizawa, Takashi Taga, Akio Tawa, Satoru Miyano, Yasuhiko Kamikubo, Seishi Ogawa, Souichi Adachi
Organizer
The 33rd World Congress of Biomedical Laboratory Science (IFBLS)
Int'l Joint Research
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[Presentation] The detection of minor clones with somatic KIT D816V mutations in pediatric de novo AML2018
Author(s)
Koji Sasaki, Norio Shiba, Yuri Uchiyama, Junji Ikeda, Masahiro Yoshitomi, Yuko Shimosato, Mayu Tokumasu, Hidemasa Matsuo, ... , Naomichi Matsumoto, Shuichi Ito, Yasuhide Hayashi
Organizer
第80回日本血液学会学術集会
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