2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new therapeutic strategy targeting interaction between RTP4-mu-delta heteromers
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16K19214
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
藤田 和歌子 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (30382328)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | RTP4 遺伝子誘導 / mu-delta ヘテロ二量体 / オピオイド / RTP4 floxed mouse / in vitro 耐性形成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では 2 年間の研究期間内に、mu-delta ヘテロ二量体と RTP4 との相互作用について解析し、その相互作用の阻害によるモルヒネ鎮痛耐性形成への影響を明らかにすることを目的とした。結果として、初年度には相互作用を阻害すると予想される RTP4 deletion mutant の作製が完了し、mu 受容体刺激による RTP4 発現誘導と mu-delta ヘテロ二量体の形成量増加を観察できる in vitro 実験系が確立できた。最終年度には、RTP4 ノックダウンが mu-delta ヘテロ二量体の形成を阻害すること、および、長時間の mu 受容体刺激によりRTP4 と mu-delta ヘテロ二量体の相互作用が増加する可能性を in vitro で示すことができた。さらには、RTP4 の発現誘導時に耐性形成を確認できる in vitro モデルの確立と、in vivo 実験に用いるための RTP4 floxed mouse の構築および繁殖・維持を開始できた。
これらの研究成果より、モルヒネの慢性投与時など mu 受容体の長期間の刺激下においては、mu-delta ヘテロ二量体と RTP4 の相互作用を介して耐性が形成される可能性を示すことができた。さらに本研究で確立した実験系を用いることで、RTP4 と mu-delta ヘテロ二量体の相互作用を阻害するペプチドの作成やその評価が可能となり、今後、細胞レベルや動物個体において これらの相互作用がモルヒネの鎮痛作用や耐性形成へ及ぼす影響を解析することが可能になった。
鎮痛耐性形成の機序解明を目的とした本研究の遂行は、がん性疼痛の緩和に用いられるモルヒネなどの強力な鎮痛薬をより安全かつ効果的に使用するために重要であり、今後は本研究で作成した各種ツールを用い、本研究成果に基づき、動物個体を用いた研究を展開し継続したい。
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