2017 Fiscal Year Research-status Report
鎮痛耐性能の低いμ-δヘテロダイマー受容体選択的な作動活性を示す新規鎮痛薬の創出
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16K19216
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
平山 重人 北里大学, 薬学部, 助教 (40565842)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | μ-δ受容体 / 鎮痛薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成29年度は28年度に引き続き、研究室保有の122化合物をCellKey TM systemを用いて評価を行った。今回評価した化合物の中でμ-δ受容体に対し完全作動活性を示した化合物は66化合物、部分作動活性(Emax 50-80%)を示した化合物は17化合物であった。μ-δ受容体に対し部分作動活性以上を示した化合物の中でμ受容体に対する作動活性をほとんど示さなかった(Emax < 30%)化合物は37化合物であった。
これまでに評価した化合物の中でμ-δ受容体に対し完全作動活性、μ受容体に対してほとんど作動活性を示さず、δ受容体に対し部分作動活性以下(Emax < 50%)であった化合物は20化合物、μ-δ受容体に対し部分作動活性、μ受容体に対してほとんど作動活性を示さず、δ受容体に対し部分作動活性以下であった化合物は15化合物見出された。また、評価済みの化合物の中でML335と同等以上の活性を有すると思われる化合物の濃度反応曲線を作成した結果、窒素置換基にシクロプロピルメチル基を有し、母骨格の上方に複素芳香環を有する化合物がμ-δ受容体に対するpotencyにしてML335の36倍強力であった。ただ、この化合物のμ受容体/μ-δ受容体potency比は55倍と優れているがδ受容体/μ-δ受容体potency比はほぼ等倍であった。
また、28年度の結果を解析して導いた仮説に基づき、窒素置換基がシクロプロピルメチル基を有する新規化合物を6つ合成し、評価を行った。その結果、予想通りいずれの化合物もμ受容体、さらにはδ受容体に対しても部分作動活性以下に抑えることが出来たがμ-δ受容体に対しは完全作動薬ではなかった。以上の結果から窒素置換基にシクロプロピルメチル基を有し、母骨格の上方に芳香環または複素芳香環を有する化合物が望ましいという構造的特徴を把握することが出来た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでスクリーニング結果よりML335のポテンシャルを一部超える化合物が見出され、化合物の構造的特徴も固まりつつあると考えている。ML335を凌駕するポテンシャルを有する新規化合物の合成を成功させるには上方に配向させる官能基の種類や方向を検討する必要があると考えるが、おおむね順調と考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成28、29年度に得られた構造的特徴を新規化合物合成に活かし、合成を進めることとなる。それに伴い、新規化合物のスクリーニングならびに有望な化合物の鎮痛作用の評価を行うことでμ-δ受容体作動薬の鎮痛薬としての有効性を実証する予定である。
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