2018 Fiscal Year Annual Research Report
Discovery of novel mu-delta opioid receptor agonistic analgesics with low analgesic tolerance
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16K19216
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
平山 重人 北里大学, 薬学部, 助教 (40565842)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | μ-δ受容体 / 鎮痛薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成30年度は過去2年間のスクリーニングから得られた情報を用いて新規モルヒナン誘導体の合成に着手した。新規合成したモルヒナン誘導体は前年度合成した化合物よりも母骨格の環のより上方に芳香環を配することが出来る異なる2つの母骨格を有する化合物を計８つ合成した。いずれの化合物も現在、評価中である。また、前年度のスクリーニングより見出したμ-δ受容体作動薬の共頭位の水素をヒドロキシ基に変換した化合物を合成し、評価したところ、μ、δ、μ-δ受容体、いずれの受容体に対してもほぼ同等の活性を示した。共頭位に水素を有する化合物の合成はヒドロキシ基を有する化合物の合成と比較し、工程数が増えるため、ヒドロキシ基を有する化合物が十分な活性を有することが示されたことは新規化合物合成の簡略化においてとても重要な情報が得られたと考えられる。さらにML335の構造の中でどの部位がμ-δ受容体作動活性発現に重要かを解明するために新規ML335誘導体の合成にも着手し、21種合成した。ML335の芳香環に異なるアミド基やヒドロキシ基、メトキシ基を導入した12種を評価した結果、ヒドロキシ基や、メトキシ基よりもアミド基を有する方が良く、さらに第3級アミド基よりも第2級アミド基有する化合物の方がより強力な活性を有することが分かった。また、ML335のエステル部位をアルコールやアルデヒドの還元した化合物、アルコール体をアセチル化した化合物、さらに炭素鎖4つの直鎖に変換した化合物など計9つ合成し、評価を行った。その結果、いずれの化合物もμ-δ受容体に対してほぼ同等の活性を有していた。今回の変換範囲ではエステル部位はμ-δ受容体作動活性に影響を及ぼさないことが分かった。
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