NAFLD鉄過剰の網羅的遺伝子発現解析を用いた疾患メカニズムと治療標的分子の探索

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K19325
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 長谷部 拓夢 旭川医科大学, 大学病院, 医員 (10596282)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 脂肪肝 / 鉄過剰 / ヘプシジン / BMPER

Outline of Annual Research Achievements

これまで、高脂肪食摂餌により脂肪肝を誘導することで、NAFLDの鉄恒常性破綻を確認している。さらに、長期間の高脂肪食負荷により肝内鉄沈着や肝線維化が進行し、脂肪肝からNASHに進展することを見出している。
鉄代謝恒常性破綻の原因としてヘプシジン発現低下が関与することを指摘している。このメカニズムとしてBMPER発現亢進によるBMP-SMADシグナル抑制が関与していることを見出した。さらに、ヘプシジン産生に強く影響するBMP6のシグナルを類洞内皮細胞から産生されるBMPERが血清中で結合してシグナル抑制をすることを見出した。
また、脂肪肝マウスの肝臓における網羅的遺伝子発現解析をみていくと、正常肝マウスと比較してGdf15およびエリスロポエチン受容体の発現が亢進していた。血清中のエリスロポエチン濃度も脂肪肝マウスで上昇していることから、脂肪肝マウスでは恒常的な低酸素への曝露があり、ヘプシジン発現に影響している可能性を指摘している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究実績に基づき、2016年に英文論文を1編公表している。さらに、当初の計画に基づいて他の因子についても解析を進め、有望な結果が得られている。細胞間連関についても肝臓内の初代培養肝細胞および類洞内皮細胞の採取によって一部検討が行えている。しかし、他臓器と肝細胞の連関についてはさらなる検討が必要である。
マウスモデルでの評価は高脂肪食摂餌による脂肪肝マウスの検討に留まっており、遺伝的過食マウスなどでの検討はまだ行えていない。さらに他臓器との関係性についてもin vivoな検討も必要であり、脂肪肝の病態進展との連関を検討する必要がある。

Strategy for Future Research Activity

現在のところ、高脂肪食摂餌による脂肪肝マウスモデルによる検討を行っているが、さらに遺伝的過食マウスについても遺伝子発現解析などを実施し、比較検討していく。これらによって得られたデータにより脂肪肝から肝線維化に至る病態進展のメカニズム解析を行う。
脂肪肝の病態進展には鉄過剰以外にも、腸内細菌叢の変動やサルコペニアなど他臓器からの影響があることも指摘されている。同様の脂肪肝モデルマウスによって肝臓の病態進展と他臓器の連関についての検討を進めていく。また、他臓器連関については、初代培養肝細胞を用いることにより、in vitroでの細胞間連関の検討も並行して行う。

Causes of Carryover

使用した試薬及びマウス資料の値引きなどによって、想定していたよりも安価に試薬・試料が手に入り、次年度使用額が生じた。
次年度使用額については、研究計画に基づきマウス飼料や遺伝子発現解析、蛋白発現解析などに使用する試薬に対して使用していく計画である。