2017 Fiscal Year Annual Research Report
Characterization of hepatic fibroblasts in the development of NASH using a novel mouse model.
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16K19331
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
酒井 建 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (20727078)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 肝線維化 / 線維芽細胞 / 体重減少 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らはメラノコルチン4型受容体（MC4R）を欠損するマウス（MC4R-KOマウス）に対する高脂肪食負荷により、肥満の表現型を背景に非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）を発症することを報告した。NASHにおいて細胞外マトリックスを産生する線維芽細胞の特徴を明らかにするため、コラーゲンプロモーター下にGFPを発現するマウス（COL-GFP Tgマウス）とMC4R-KOマウスを交配し、NASHを誘導した後に線維芽細胞を採取した。比較対象として正常肝の肝星細胞を採取し、トランスクリプトーム解析を行った。肝星細胞と比較して細胞接着、細胞外基質制御関連、創傷治癒にかかわる因子が数多く認められており、活性化筋線維芽細胞の特徴が捉えられていると考えられた。今後、各因子の機能を詳細に検討し、培養系およびマウスを用いた実験により、NASHの病態形成に重要な因子の解析を進める必要がある。
臨床的に体重減少によるNASHの改善効果が報告されているが、肝線維化改善過程における組織内の細胞・分子レベルでの変化は十分に理解されていない。MC4R-KOマウスに対して20週間の高脂肪食負荷を行い、NASH発症後に通常食に変更したが、自由摂餌では脂肪肝は改善するものの体重減少は認められない個体が多かった。そこで、野生型マウスとペアフィーディングを行うことで、野生型マウスと同程度まで体重を減少させたが、肝中性脂肪含量の低下や炎症・線維化関連因子の発現低下は認められるものの、組織学的な肝線維化は限定的であった。
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