2017 Fiscal Year Research-status Report
高血圧・レニン-アンギオテンシン系制御を介した肥満・NASH関連肝発癌抑制
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16K19335
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
河内 隆宏 岐阜大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (00444282)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | NASH / 肝発癌 / 肥満 / 高血圧 / 肝線維化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで、高血圧・肥満・糖尿病を呈するSHRSP.Z-Lepfa/IzmDmcr（SHRSP-ZF）ラットを用いて、レニン-アンギオテンシン系（renin;angiotensin system, RAS）の促進を特徴とし、ヒトのメタボリック症候群を反映していると考えられる、新規の肥満・非アルコール性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）・高血圧モデル動物を作成した。本モデルは対照群（非肥満・正常血圧WKYラット）と比較し、高血圧、肥満、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症を発症するとともに、NASH類似の肝組織像、肝障害を呈することが確認された。SHRSP-ZFラットに高脂肪食および四塩化炭素を投与することで、肝線維化とともに肝前癌病変（glutathione S-transferase placental form (GST-P) 陽性病変）の発生も認められた。本モデルに対して緑茶カテキン（epigallocatechin gallate, EGCG）を飲水投与し、その効果を検討したところ、EGCG投与群において、肝線維化および肝前癌病変発生の抑制がみられた。また、血清および肝におけるmRNA発現の解析からRASの抑制が考えられたほか、全身および肝における酸化ストレスマーカーが有意に低値であった。すなわち、EGCGによるRASおよび酸化ストレスの制御が、NASHに関連する肝線維化・肝発癌の抑制に繋がったことが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
モデル動物の解析については順調に推移しており、緑茶カテキンEGCG投与の効果についても解析がすすめられている。さらに、治療的効果が期待できる他の化合物、植物由来化学物質の作用についても順次検討やその準備がすすめられている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、SHRSP-ZFラットに高脂肪食および四塩化炭素を投与するモデルにおけるEGCGの効果について、さらに解析をすすめる。NASHおよびNASH肝発癌において酸化ストレスの関与が報告されており、これまでの酸化ストレスのデータを踏まえ、組織における抗酸化酵素の発現も比較検討するとともに、NASH肝での発現亢進が報告されているDPP4の発現についても解析する。また、同モデルを用いて、RAS阻害剤、糖尿病治療薬、脂質異常症治療薬など、種々の生活習慣病治療薬の有効性を検証する。
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| Causes of Carryover |
理由：来年度は最終年度となるため、詳細な実験のために費用が増加することが予想される。そのため、次年度への繰り越しが生じた。
使用計画：主な支出は実験動物・器具・試薬の購入が考えられる。その他、研究成果発表のため、学会参加旅費に充てられる。
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[Journal Article] Non-alcoholic steatohepatitis-related liver tumorigenesis is suppressed in mice lacking hepatic retinoid storage.2017
Author(s)
Ideta T, Shirakami Y, Ohnishi M, Maruta A, Obara K, Miyazaki T, Kochi T, Sakai H, Tomita H, Tanaka T, Blaner WS, Shimizu M.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 8
Pages: 70695-70706
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Preventive Effects of Pentoxifylline on the Development of Colonic Premalignant Lesions in Obese and Diabetic Mice.2017
Author(s)
Fukuta K, Shirakami Y, Maruta A, Obara K, Iritani S, Nakamura N, Kochi T, Kubota M, Sakai H, Tanaka T, Shimizu M.
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Journal Title
Int J Mol Sci
Volume: 18
Pages: pii: E413
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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