Development of identification of the ER stress to be involved in non-alcoholic fatty liver disease and the new therapy

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K19343
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: 的野 智光 鳥取大学, 医学部附属病院, 助教 (60571841)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: NASH / FLS / ERストレス

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、鳥取大学独自で交配を続ける非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）モデルであるFLSおよびFLS-obobマウスを用いて、正常肝から単純性脂肪肝、NASHへ進展する過程における小胞体（ER）ストレスを同定し、ERストレスのNASHバイオマーカーを明らかにすることである。
本年度は、単純性脂肪肝モデルであるFLS 24、36、49週齢およびNASHモデルであるFLS-obob 24、36、48週齢を作成し、と殺した。血清ALTや肝脂質量を測定し、マトリックス代謝酵素や各種サイトカイン、ERストレスマーカーをqRT-PCR法にて測定した。
FLSマウスでは、血清ALTは経時的に上昇したが、肝中性脂肪および肝コレステロール量は経時的に減少した。シリウスレッド染色による肝線維化は24週にF1、36週にF1、48週でF1-2相当であった。ERストレスマーカーであるATF3、NUPR1遺伝子発現は、0.77:1.72:1.60、0.96:1.65:2.04とそれぞれ経時的に増加した。
次にFLS-ob/obマウスでは、体重は経時的に増加したが、肝中性脂肪量は経時的に減少した。肝線維化は、24週F2、36週F3、48週F4相当であった。JUN、ATF3遺伝子発現は、0.83:1.38:1.56、1.27:1.62:2.48であり経時的に増加した。
血清NASHに関するERストレスの影響は、未だ解明されていない点が多く、本モデルでは重度の脂肪肝であることが確認されており、ヒトNASHモデルとして肝線維化や炎症、アポトーシス、そしてERストレスに関わる様々な因子の変化が推測されており、今後も研究を継続していく意義が十分にあると考えられる。特定のERストレスが同定できれば、NASH診断バイオマーカーとしての有用性を明らかにし、NASH改善の治療薬の開発も期待される。

Research Products

• [Journal Article] Gene Expression Analysis of the Activating Factor 3/Nuclear Protein 1 Axis in a Non-alcoholic Steatohepatitis Mouse Model. (2019)
  • Author(s): Nagahara R, Matono T, Sugihara T, Matsuki Y, Yamane M, Okamoto T, Miyoshi K, Nagahara T, Okano JI, Koda M, Isomoto H.
  • Journal Title: Yonago Acta Medica Volume: 62 Pages: 36-46
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protective Effects of Ipragliflozin, a Sodium-glucose Cotransporter 2 Inhibitor, on a Non-alcoholic Steatohepatitis Mouse Model. (2019)
  • Author(s): Yamane M, Matono T, Okano JI, Nagahara R, Matsuki Y, Okamoto T, Miyoshi KI, Sugihara T, Nagahara T, Koda M, Isomoto H.
  • Journal Title: Yonago Acta Medica Volume: 62 Pages: 30-35
  • Peer Reviewed
• [Presentation] NAFLDモデルマウス(FLS、FLS-ob/ob)の肝線維化進展とERストレスの関連 (2018)
  • Author(s): 永原 蘭、的野智光、孝田雅彦、松木由佳子、山根昌史、岡本敏明、三好謙一、杉原誉明、大山賢治、法正恵子、岡野淳一、磯本 一
  • Organizer: 第54回日本肝臓学会総会
• [Presentation] The involvement of endoplasmic reticulum stress in the progression of hepatic fibrosis and carcinogenesis in non-alcoholic steatohepatitis mice (2018)
  • Author(s): Tomomitsu Matono, Ran Nagahara, Yukako Matsuki, Masafumi Yamane, Toshiaki Okamoto, Ken-ichi Miyoshi, Takaaki Sugihara, Takakazu Sugihara, Kenji Oyama, Keiko Hosho, Jun-ichi Okano, Masahiko Koda, Hajime Isomoto
  • Organizer: AASLD 2018