Pancreatic congestion in liver cirrhosis correlates with impaired insulin secretion

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K19350
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 黒田 太良 愛媛大学, 医学系研究科, 講師 (10771876)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 膵うっ血 / 門脈圧亢進症 / 内分泌機能低下 / 肝性糖尿病

Outline of Annual Research Achievements

我々は肝硬変に伴う門脈圧亢進が膵うっ血を引き起こすことを見出した．さらに膵うっ血が膵内分泌機能を低下させ，肝性糖尿病の一因となることを明らかにした．本研究ではCCl4による肝硬変モデルラットを対象とした膵うっ血の病態解明，門脈圧亢進を有する肝硬変患者を対象としたShear wave elastography（以下SWE）を用いた膵うっ血評価を行った．
まず，肝硬変モデルラットを用いた膵うっ血の病態解明を行った．CCl4（2mg/kg）皮下投与8-10週により肉眼的にも組織学的にも肝硬変になっていることが確認された．門脈内カテーテル留置による圧測定において肝硬変ラットで有意に門脈圧が上昇していた．ラットの膵組織における細胞の低酸素環境下に応答して活性化される転写因子である低酸素誘導性因子（hypoxia-inducible factor：HIF）-1αの発現をPCR法を用いて確認したところ，肝硬変ラットではコントロールラットに比して有意に高発現していた．また，膵のインスリン発現においても同様に確認したところ，肝硬変ラットにおいて有意に発現が低下していた．このことより，膵うっ血に伴う膵の低酸素状態が，インスリン分泌低下の原因となっていることが示唆された．現在，低酸素チャンバー内での膵ラ氏島細胞株培養を行い，低酸素条件下で培養された膵島におけるHIF-1α，インスリン発現の状態を確認するための追加解析を行っている．
また，臨床的評価としてうっ血状態をより鋭敏に反映することが報告されているSWEを用いて，門脈圧亢進を有する肝硬変患者を対象とした膵うっ血評価を行っている．肝硬変患者およびコントロール患者においてSWEによる膵硬度評価，造影エコーによる膵うっ血の評価，グルカゴン負荷試験によるインスリン分泌能評価を行い，その相関関係を確認しており，現在も症例エントリーを引き続き行っている．

Research Products

• [Journal Article] Differences in the risk of fatty liver for onset of impaired fasting glucose according to baseline plasma glucose levels. (2017)
  • Author(s): Miyake T, Hirooka M, Yoshida O, Furukawa S, Kumagi T, Koizumi M, Yamamoto S, Kuroda T, Arimitsu E, Takeshita E, Abe M, Kitai K, Matsuura B, Hiasa Y.
  • Journal Title: J Gastroenterol. Volume: 52 Pages: 237-244
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1234-9.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Downregulation of ANP32B exerts anti-apoptotic effects in hepatocellular carcinoma. (2017)
  • Author(s): Ohno Y, Koizumi M, Nakayama H, Watanabe T, Hirooka M, Tokumoto Y, Kuroda T, Abe M, Fukuda S, Higashiyama S, Kumagi T, Hiasa Y.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 12 Pages: e0177343
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0177343.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy of chemotherapy in elderly patients with unresectable pancreatic cancer: a multicenter review of 895 patients. (2017)
  • Author(s): Kuroda T, Kumagi T, Yokota T, Azemoto N, Hasebe A, Seike H, Nishiyama M, Inada N, Shibata N, Miyata H, Kawamura T, Imai Y, Ueno-Toshimori A, Tanaka Y, Terao T, Imamura Y, Koizumi M, Yamanishi H, Ohno Y, Hiasa Y; Ehime Pancreato-Cholangiology (EPOCH) Study Group.
  • Journal Title: BMC Gastroenterol. Volume: 17 Pages: 66
  • DOI: 10.1186/s12876-017-0623-8.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] HBV・HCV慢性肝疾患患者が受ける肝細胞癌サーベイランスが膵癌診断に及ぼす影響 (2017)
  • Author(s): 今村 良樹, 熊木 天児, 寺尾 孝志, 横田 智行, 畔元 信明, 田中 良憲, 木阪 吉保, 芝田 直純, 丹下 和洋, 行本 敦, 宮田 英樹, 西山 麻里, 黒田 太良, 小泉 光仁, 大野 芳敬, 石井 浩, 日浅 陽一, 愛媛胆膵疾患(EPOCH)研究グループ
  • Organizer: 日本消化器病学会
• [Presentation] 自己免疫性膵炎に対する診療の現状と長期予後 愛媛県における自己免疫性膵炎の診療実態およびIgG4陰性自己免疫性膵炎の臨床的特徴 (2017)
  • Author(s): 大野 芳敬, 熊木 天児, 横田 智行, 宮田 英樹, 田中 良憲, 川崎 敬太郎, 多田 藤政, 村上 英広, 畔元 信明, 小泉 光仁, 黒田 太良, 今村 良樹, 日浅 陽一
  • Organizer: 日本膵臓学会