The study for the pathogenesis of NASH using three kinds of PNPLA3 gene-modified mice

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K19351
• Research Institution: Kochi University
• Principal Investigator: 越智 経浩 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (30617840)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: NASH / PNPLA3 / PNPLA3 mutation / XBP-1

Outline of Annual Research Achievements

非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の発症病態における小胞体（ER）ストレスにPNPLA3遺伝子が重要な役割を果たすことを報告されているが、NASHにおけるERストレスと脂質代謝、NASH発症病態におけるPNPLA3遺伝子や遺伝子多型との関わりについては明らかではない。
そこで、NASH発症に関与するERストレスに注目し、作成したPNPLA3欠損マウス（KO mice）に対しツニカマイシン（TM）投与によるERストレスを負荷し肝臓の組織学的変化とERストレス応答についてC57BL/6マウス（WT mice）との相違点について比較検討を行った結果、PNPLA3遺伝子はERストレス応答においてXBP-1遺伝子の制御を介して肝臓の脂肪酸やTG代謝に関与することでNASH発症に重要な役割を果たしている可能性が高いことを報告した（Hepatol Res. 2016 May;46(6):584-92. EASL 2016; ILC2016-RS-2079）。
更に、KOmiceに対してヒトPNPLA3正常および変異遺伝子（I148M）をアルブミンプロモータにて肝臓特異的に過剰発現させた2種類のPNPLA3遺伝子改変マウスをさらに追加作成した。3種類のPNPLA3遺伝子改変マウス（欠損、ヒト正常遺伝子・変異遺伝子導入）を用いて様々な飼料を用いて飼育をするとともに、様々なタイミングでERストレス負荷を行い解析を行った。
現在その検証した条件下における遺伝子改変マウスの表現型の違いから、PNPLA3遺伝子の働き・役割について研究を進めている。

Research Products

• [Journal Article] Evaluation of postprandial hypoglycemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease by oral glucose tolerance testing and continuous glucose monitoring (2018)
  • Author(s): Oki Y, Ono M, Hyogo H, Ochi T, Munekage K, Nozaki Y, Hirose A, Masuda K, Mizuta H, Okamoto N, Saibara T
  • Journal Title: EUROPEAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY & HEPATOLOGY Volume: 30 Pages: 797-805
  • DOI: 10.1097/MEG.0000000000001118.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] EVALUATION OF IMPAIRED FATTY ACID OXIDATION CAPACITY BY DYNAMIC LIVER SCINTIGRAPHY WITH 1231-BMIPP IS IMPORTANT IN THE DEVELOPMENT OF NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE IN NON-OBESE PATIENTS (2018)
  • Author(s): Yamamoto S, Ono M, Masuda K, Nagano S, Yano Y, Kitagawa T, Hashiba M, Ochi T, Munekage K, Hirose A, Mizuta H, Saibara T
  • Organizer: DDW2018
  • Int'l Joint Research