2017 Fiscal Year Annual Research Report
Unveiling the impact of disrupted intracellular iron regulation in intestinal macrophages on the pathophysiology of inflammatory bowel disease
Project/Area Number |
16K19365
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Research Institution | Kitasato University |
Principal Investigator |
豊永 貴彦 北里大学, 北里研究所病院, 医員 (30773634)
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Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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Keywords | 鉄 / マクロファージ / 炎症性腸疾患 |
Outline of Annual Research Achievements |
炎症性腸疾患は再燃と寛解を繰り返す原因不明の腸管炎症性疾患である。本研究は、炎症環境下における腸管マクロファージ細胞内の鉄動態を解析し、細胞内鉄制御機構の異常と炎症性腸疾患の病態との関連を明らかとすることを目的とした。炎症環境下において、細網内皮系細胞であるマクロファージの細胞内に鉄が蓄積する事は以前から知られているが、腸炎に伴い腸管マクロファージ細胞内の鉄濃度がどのように変化するのかは、全く分かっていない。本研究では、デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデルマウスを用いて、腸管マクロファージ細胞内鉄動態の評価を行い、腸炎が腸管マクロファージ細胞内の鉄動態に与える影響を検討した。デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデルマウスにおいて、腸管マクロファージ細胞内の鉄貯蔵タンパクferritinは、細胞外鉄輸送タンパクであるferroportin-1の発現亢進を伴い、一過性に増加することが分かった。次に、ferroportin-1の欠損による細胞内鉄濃度の増加が、マクロファージに与える影響を検討した。マウス骨髄由来マクロファージ(Bone marrow-derived macrophage, BMM)を作成し、shRNAによるFerroportin1のknock downを行った。鉄供給科にBMMを培養し、lipopolysaccharide (LPS)による刺激を行った結果、Ferroportin1のknock downによりBMMからの炎症性サイトカインIL-12p40の分泌量が低下することが分かった。IL-12p40の発現低下は、ferroportin-1の発現を制御する転写因子Nrf2を介した間接的結果である可能性が考えられるため、今後検討を要する。
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