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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Notch Signaling regulates the development of hepatocelular carcinoma.

Research Project

Project/Area Number 16K19369
Research InstitutionTokai University

Principal Investigator

中野 泰博  東海大学, 医学部, 特定研究員 (80755439)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2018-03-31
Keywords肝癌 / Notch / 癌関連線維芽細胞 / Jag1 / Dll4
Outline of Annual Research Achievements

Notchシグナルは、Notch過剰発現マウスを用いた実験により、肝細胞癌の発生や進展を促進することが示唆されてきたが、複数のNotchリガンドと受容体がどのように関わるかは不明である。本研究では、DENを投与したJag1-flox/Mx-CreマウスのJag1遺伝子を後天的に欠失させ、肝細胞癌の進展に対するNotchシグナルの作用を検討した。
DEN投与10ヶ月後の肝腫瘍発生率は、対照マウス(♂71%; ♀9%)に対してJag1欠失マウス(♂100%; ♀83%)で有意に上昇した。この両マウスの肝癌細胞にはNotch下流因子であるHes1の発現が同等に認められた。そこで、他のNotchリガンドを検討したところ、腫瘍部でDll4遺伝子の発現が増加し、Hes1遺伝子発現と正の相関を示した。対照マウスの初期癌病巣では、Jag1陽性の間葉系細胞に接する肝細胞でNotch2の核内移行とHes1の軽度発現を認める領域と、間葉系細胞はJag1陰性で、肝細胞自らがDll4を発現しNotch3の核内移行とHes1の強発現を示す領域が混在していた。また、腫瘍辺縁の増殖が活発な部位の肝癌細胞はDll4陽性・Hes1強陽性で、周囲の間葉系細胞がJag1陰性であるのに対して、中心部へ向かうにしたがって間葉系細胞がJag1を発現し、肝癌細胞のDll4・Hes1・Ki67発現は減弱した。
一方、Jag1欠失マウスの正常肝細胞ではNotch2の核内移行が消失し、Dll4の発現とNotch3の核内移行が認められた。また、野生型マウスの肝細胞にNotch2の細胞内ドメインを過剰発現させると、Notch3遺伝子の発現が相対的に減少した。
以上より、肝発癌過程では間葉系細胞由来のJag1をリガンドとしたNotch2から、肝癌細胞自身のDll4をリガンドとするNotch3へのシグナル転換が起こることが示唆された。

  • Research Products

    (9 results)

All 2018 2017 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Identification of a novel alpha-fetoprotein-expressing cell population induced by the Jagged1/Notch2 signal in murine fibrotic liver2017

    • Author(s)
      Nakano Yasuhiro、Nakao Sachie、Sumiyoshi Hideaki、Mikami Kenichiro、Tanno Yuri、Sueoka Minako、Kasahara Daigo、Kimura Hiroshi、Moro Tadashi、Kamiya Akihide、Hozumi Katsuto、Inagaki Yutaka
    • Journal Title

      Hepatology Communications

      Volume: 1 Pages: 215~229

    • DOI

      10.1002/hep4.1026

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 細胞リプログラミングによる活性化星細胞の静止期転換を介した肝線維化治療法の開発2018

    • Author(s)
      中野 泰博、紙谷 聡英、稲垣 豊
    • Organizer
      第54回 日本肝臓学会・総会 ワークショップ
  • [Presentation] Notchシグナルを介した肝線維化と再生・発癌の病態連繋2017

    • Author(s)
      中野 泰博、住吉 秀明、稲垣 豊
    • Organizer
      第53回 日本肝臓学会・総会 ワークショップ
  • [Presentation] Jag1/Notch2からDll4/Notch3へのシグナル転換は肝細胞癌の進展を規定する2017

    • Author(s)
      中野泰博、中尾祥絵、丹野友里、末岡美那子、笠原大瑚、住吉秀明、穂積勝人、稲垣 豊
    • Organizer
      第24回 肝細胞研究会 シンポジウム
  • [Presentation] Differential Notch Signaling Modulates Experimental Hepatic Carcinogenesis in Mice2017

    • Author(s)
      Yasuhiro Nakano, Sachie Nakao, Yuri Tanno, Minako Sueoka, Daigo Kasahara, Hideaki Sumiyoshi, Katsuto Hozumi, Yutaka Inagaki
    • Organizer
      American Association for the Study of Liver Diseases - Liver meeting 2017
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 肝癌細胞・間葉系細胞間のNotchシグナルによる肝細胞癌の進展制御2017

    • Author(s)
      中野泰博、中尾祥絵、丹野友里、末岡美那子、笠原大瑚、住吉秀明、穂積勝人、稲垣 豊
    • Organizer
      第31回肝類洞壁細胞研究会学術集会 口頭発表
  • [Presentation] Notchシグナルによる肝癌進展の制御機構2017

    • Author(s)
      中野泰博、中尾祥絵、丹野友里、末岡美那子、笠原大瑚、住吉秀明、穂積勝人、稲垣 豊
    • Organizer
      第40回 日本分子生物学会・年会(ConBio2017) 口頭発表・ポスター発表
  • [Remarks] 肝細胞研究会・研究交流 線維肝におけるAFP陽性細胞はどこにいて何をしているのか?

    • URL

      http://hepato.umin.jp/kouryu/kouryu45.html

  • [Remarks] 所属研究室ホームページ

    • URL

      http://matrix.med.u-tokai.ac.jp/

URL: 

Published: 2018-12-17  

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