Systemic analysis of metabolic reprogramming of live cancer stem cells

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K19378
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: Qin XianYang 国立研究開発法人理化学研究所, ライフサイエンス技術基盤研究センター, 特別研究員 (60756815)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 肝癌 / 不飽和脂肪酸 / 癌幹細胞 / MYCN / 化学予防

Outline of Annual Research Achievements

癌細胞は、ワールブルグ効果と呼ばれる好気性解糖を主としているのに対し、発癌過程の早期段階にある癌幹細胞では、ミトコンドリアの機能自体は正常であることが報告され、他の代謝経路も関与していることが考えられる。本年度は、網羅的オミクス解析を駆使した肝癌再発予防薬非環式レチノイド（ACR）の標的同定の結果から、不飽和脂肪酸代謝が肝発癌において重要な役割を有することを示した。１）in vivoマウス肝発癌モデルを用いたメタボローム解析では、ACRが炎症前駆物質として知られる不飽和脂肪酸の１種であるアラキドン酸を阻害し癌化進展を抑制する方向に働くことを見出した。本年度は、細胞培養系を用いた検討では、アラキドン酸は濃度依存的に肝細胞増殖を抑制することを明らかにした。その分子機構として、アラキドン酸が活性酸素種（ROS）の生産を介してタンパク質架橋酵素トランスグルタミナーゼ（TG2）の核移行と活性化を誘導することが分かった。shRNAと阻害剤を用いてTG2の機能を欠損させると、アラキドン酸による細胞増殖抑制がブロックされた。核TG2は転写因子Sp1の架橋不活性化反応により細胞死を促進することを見出しており、アラキドン酸がROS/TG2シグナルにより肝障害に関与することが示唆された。２）前年度では、MYCN陽性EpCAM陽性肝癌幹細胞がACRにより選択的に排除されることを見出した。本年度は、FACS法を用いてEpCAM陽性肝癌幹細胞とEpCAM陰性肝癌成熟細胞を樹立した。EpCAM陽性細胞は高いMYCN発現並びにACRに対する高い感受性を示した。プロテオーム解析では、脂肪酸不飽和化酵素の発現がEpCAM陽性肝癌幹細胞で亢進していることを見出した。不飽和脂肪酸は、慢性肝障害を引き起こすとともに肝癌幹細胞のstemnessを維持するなど多彩な機能を発揮し、肝癌予防の標的となる可能性が示唆された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Ohio State University(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Ohio State University
• [Int'l Joint Research] CNRIFFI(中国)
  • Country Name: CHINA
  • Counterpart Institution: CNRIFFI
• [Journal Article] Prevention of hepatocellular carcinoma by targeting MYCN-positive liver cancer stem cells with acyclic retinoid (2018)
  • Author(s): Qin XY, Suzuki H, Honda M, Okada H, Kaneko S, Inoue I, Ebisui E, Hashimoto K, Carninci P, Kanki K, Tatsukawa H, Ishibashi N, Masaki T, Matsuura T, Kagechika H, Toriguchi K, Hatano E, Shirakami Y, Shiota G, Shimizu M, Moriwaki H, Kojima S
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 115(19) Pages: 4969～4974
  • DOI: 10.1073/pnas.1802279115
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transcriptome Analysis Uncovers a Growth-Promoting Activity of Orosomucoid-1 on Hepatocytes (2017)
  • Author(s): Qin XY, Hara M, Arner E, Kawaguchi Y, Inoue I, Tatsukawa H, Furutani Y, Nagatsuma K, Matsuura T, Wei F, Kikuchi J, Sone H, Daub C, Kawaji H, Lassmann T, Itoh M, Suzuki H, Carninci P, Hayashizaki Y; FANTOM consortium, Kokudo N, Forrest ARR, Kojima S
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 24 Pages: 257～266
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.09.008
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Selective depletion of liver cancer stem cells by retinoids (2018)
  • Author(s): Xian-Yang Qin, Soichi Kojima
  • Organizer: JSPS Core-to-core Program Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 肝再生時の新しい肝細胞増殖マーカーリポカリンファミリー分子オロソムコイド1 (2017)
  • Author(s): 秦 咸陽、原 詳子、河口 義邦、古谷 裕、永妻 啓介、松浦 知和、國土 典宏、小嶋 聡一
  • Organizer: 第53回日本肝臓学会総会
• [Presentation] Role of transglutaminase 2 in selective deletion of MYCN+CD133+ liver cancer stem cells by acyclic retinoid (2017)
  • Author(s): Xian-Yang Qin, Rajan Shrestha, Sanae Sekihara, Akimori Wada, Soichi Kojima
  • Organizer: Debrecen University Symposium TGase
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 非環式レチノイドによる肝癌化学予防の分子機構解明に向けた網羅的解析の取り込み (2017)
  • Author(s): 秦 咸陽、小嶋 聡一
  • Organizer: 第28回日本レチノイド研究会学術集会
  • Invited
• [Remarks] Vitamin A derivative selectively kills liver CSCs
  • URL: http://www.riken.jp/en/pr/press/2018/20180424_1/
• [Remarks] 非環式レチノイドによるMYCN陽性肝がん幹細胞の排除
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2018/20180424_1/
• [Remarks] 肝細胞の増殖を促進する肝再生制御因子Orm1
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2017/20171024_3/