2017 Fiscal Year Annual Research Report
Cavin-Caveolin system in the mechanism of pulmonary hypertension
| Project/Area Number |
16K19417
|
|---|
| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
|---|
Principal Investigator |
中西 直彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10637911)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | 肺高血圧症 / カベオラ / カベオリン |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
肺動脈性肺高血圧症（PAH）患者において細胞膜カベオラ構成蛋白であるCaveolin-1 (Cav1) の遺伝子変異が報告され、遺伝性PAHの原因遺伝子の一つとして位置付けられた。以前我々は、Caveolinとともにカベオラを構成しているCavinファミリーの一つであるCavin-4/MURCが肺動脈血管平滑筋細胞において、Cav1を介して肺高血圧症の発症・進展に重要な役割を果たしていることを報告した。Cav1は遺伝性PAHの原因として最も頻度の高いBMPR2と直接結合し、Smadへの下流シグナルに重要な役割を果たしていることが報告されている。そこで本研究では、Cavin-CaveolinシステムのTGF-β/BMPスーパーファミリーに対する役割およびPAH発症・進展の関係に関して検討を行った。
近年、免疫抑制薬であるFK506の少量投与がBMPR2を介さずSmadシグナルを活性化しPAH発症を抑制することが報告された。Cav1ノックアウトマウスでは肺高血圧症が起こるが、浸透圧ポンプで少量FK506を持続投与すると肺高血圧症・右室肥大・肺動脈リモデリングが抑制されていた。ヒト肺動脈血管内皮細胞Cav1をsiRNAを用いてノックダウンするとSmad1/5/9のリン酸化、ERKのリン酸化、Aktのリン酸化が抑制されたが、少量FK506投与にてその抑制効果が打ち消されていた。CavinファミリーはカベオラにてCaveolinと結合し複合体を形成していることが知られている。そこでCavin-CaveolinファミリーとBMPR2の関係を調べたところ、Cav1を発現させるとBMPR2の発現量が著明に減少したが、Cavin-1/PTRFならびにCavin-2/SDPRを共発現させるとBMPR2の発現量は改善することを見出した。
|
