The unidentified mutation of BMPR2 gene using large number of Japanese patient with intractable pulmonary hypertension

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K19424
• Research Institution: Kyorin University
• Principal Investigator: 相見 祐輝 杏林大学, 医学部, 特任助教 (60749696)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 肺動脈性肺高血圧症 / BMPR2遺伝子 / 未解明変異 / スプライシング変異

Outline of Annual Research Achievements

肺動脈性肺高血圧症（PAH）は難治性疾患であり、特発性PAHや遺伝性PAHでBMPR2,ACVRL1,ENG,SMAD8,CAV1遺伝子などが発症に関与している。特にBMPR2遺伝子の
点突然変異やエキソン欠失および重複などの異常がPAH症例の約三分の一に検出される。しかしPAH症例にはBMPR2遺伝子変異を認めないにもかかわらず末梢血中のBMPR2 mRNA量が減少しているものがしばしば観察される。すなわちBMPR2遺伝子に未解明の変異が残されている可能性がある。他の多くの遺伝性疾患に見られるようにイントロン内の点突然変異/欠失/重複/転座に起因するスプライシング変異、またはエピジェネティクスな変化によるスプライシングバリアントの増加によりナンセンス変異依存mRNA分解機構（NMD）が発動していると推測する。本研究ではPAHでのスプライシング変異NMD仮説を次世代シークエンサーが苦手とする欠失/重複/転座を検出する解析法等を確立し未解明変異制御機構への挑戦を行う。
当該年度では末梢血と剖検組織で低発現しているスプライシングバリアントが示唆された。低発現しているスプライシングバリアントはこれまでの一般的なBMPR2のエキソンとは異なる構成が考えられ全エクソーム解析から潜在するエキソンを推定し、低発現スプライシングバリアント産物を塩基配列解読によって同定した。本研究によりPAH発症に関わる潜在するBMPR2の遺伝的変異の可能性が示唆された。