2017 Fiscal Year Research-status Report
Ⅱ型肺胞上皮細胞における脂質代謝の変化と肺線維症、肺気腫の病態機序の解明
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16K19442
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
須永 浩章 群馬大学, 大学院医学系研究科, 研究員 (10760077)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 脂肪酸分画 / 肺線維症 / 肺気腫 / 触媒酵素 / 飽和脂肪酸 / 不飽和脂肪酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまで、肺サーファクタントを構成するリン脂質の脂肪酸鎖長を伸長する酵素Elongation of long-chain fatty acids family member 6 (Elovl6) の病態意義に関して研究を行ってきた。これまでの実験結果から、肺サーファクタントを産生するⅡ型肺胞上皮細胞におけるElovl6の発現減少が肺組織中の脂肪酸組成を飽和脂肪酸優位に変化させ、肺線維症の病態を悪化させることを動物モデルにて明らかにした [Sunaga H, et al. Nat Commun. 2013]。また、野生型マウスに喫煙曝露させることで肺気腫モデルを作成したところ、喫煙曝露2ヶ月の肺ではⅡ型肺胞上皮細胞やマクロファージにElovl6の明らかな発現増加が認められ、不飽和脂肪酸優位に変化していた。以上の実験結果から、肺における飽和・不飽和脂肪酸組成の不均衡が病態形成に重要な役割をしており、その組成を調節しているElovl6は肺線維症・肺気腫疾患の重要な標的因子であることが示唆された。
さらに、肺線維症・肺気腫モデルマウスの肺において、エネルギーセンサーであるAMPKの活性および細胞初期化因子KLF4の発現が著明に変化することを見出した。我々は最近、血管平滑筋細胞におけるElovl6欠損がAMPK-KLF4経路を活性化し、細胞増殖を抑制することで血管傷害に対して保護的に作用することを報告した [Sunaga H, et al. JAHA. 2016]。このAMPK-KLF4経路は、培養Ⅱ型肺胞上皮細胞への飽和・不飽和脂肪酸刺激でも発現が変化することから、脂肪酸分画不均衡によるAMPK-KLF4経路の発現・活性変化がアポトーシスや上皮間葉転換などの表現型の変化を誘導し、肺線維症・肺気腫病変を引き起こす可能性を考えており、現在、その病態意義に関して検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
喫煙曝露2ヶ月および6ヶ月によるマウス肺気腫モデルにおける脂肪酸組成変化と、病態に関わる因子との関連性について、着実に研究成果が出ている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後もⅡ型肺胞上皮細胞における脂質代謝変化とエネルギー代謝経路および肺線維症、肺気腫との関連性について、Ⅱ型肺胞上皮細胞特異的Elovl6欠損マウスや培養細胞を用いた基礎的な検討を進めていく。さらに、臨床研究として、肺線維症、肺気腫の患者サンプルを用いて、脂肪酸分画の測定やElovl6の発現量・活性と病態との関わりについて、詳細に検討していく予定である。
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| Causes of Carryover |
(理由)平成29年度に喫煙曝露マウスの肺における脂質およびエネルギー代謝因子の解析 (脂肪酸分画、ウエスタンブロッティング)を集中的に行い、その際に使用できなかった当初の予定額を、次年度へ繰り越す予定である。
(使用計画)平成30年度に繰り越した研究費に関しては、平成28・29年度で解析しきれなかったⅡ型肺胞上皮細胞特異的Elovl6欠損マウスにおける肺線維症、肺気腫の病態解析に関する実験、および臨床検体の解析費用に充てる予定である。
主な内訳としては、マウス飼育費、病態モデル動物の作成費、ノックアウトマウスや肺線維症・肺気腫患者における肺組織・血液・培養細胞サンプルにおける脂肪酸分画の測定、RNA-sequence、PCR用試薬、抗体、初代培養細胞試薬などである。
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[Book] 分子呼吸器病2017
Author(s)
須永 浩章, 松井 弘樹, 前野 敏孝, 原 健一郎, 上野 学, 増渕 裕朗, 磯 達也, 小板橋 紀通, 松坂 賢, 島野 仁, 横山 知行, 倉林 正彦
Total Pages
4
Publisher
先端医学社
ISBN
978-4-86550-250-3
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