2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel treatment for severe obesity asthma
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16K19448
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
鈴木 勇三 浜松医科大学, 医学部, 助教 (00758435)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 肥満喘息 / 重症喘息 / オートファジー / アレルギー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
重症喘息の中でも特に難治とされるのが、肥満重症喘息サブタイプである。肥満重症喘息患者は好中球炎症が主体と考えられていたが、大規模データの解析により好酸球炎症～好中球炎症が主体のものまでheterogeneousな患者群であることが報告された。特に肥満による全身炎症が重症喘息・難治性喘息に深く関わっていることが明らかになってきている。本研究ではマウス肥満喘息モデルを用いてオートファジーに焦点を当てて、重症肥満喘息の難治化の病態を解明し、新規治療法の開発に挑む。本年はオートファジー遺伝子改変マウス（Atg5-/-マウス）を中心に肥満喘息モデル用いて検討を行った。
1) Atg5-/-マウスを用いて肥満喘息マウスを作成したところ、肥満Atg5-/-喘息マウスではBAL中の好酸球が有意に増加し、気道過敏性も亢進していた。肥満Atg5-/-喘息マウス肺ではGATA3およびSTAT-6の発現も有意に上昇していた。
2) Atg5-/-マウスおよびWT骨髄を用いてキメラマウスを作成し検討を行ったところ、上記1)の結果を支持する結果が得られた。またAtg5-/-マウス由来の免疫細胞と気道上皮細胞が協調して強い好酸球性炎症と気道過敏性の亢進を惹起していることが示唆された。
3) 肺クララ細胞特異的Atg5を欠失させたAtg5-CCSP Creマウスを作成した。Atg5-CCSP Cre肥満喘息マウスでは強い好酸球性炎症や気道過敏性亢進は認められなかった。
4) 気道上皮細胞から分泌され免疫細胞を介して好酸球性炎症を惹起する上皮関連サイトカインのうち、肥満Atg5-/-喘息マウスではTSLPの発現が亢進していた。そこで抗TSLP抗体を肥満Atg5-/-喘息マウスに投与したところ、肥満Atg5-/-喘息マウスの好酸球炎症と気道過敏性亢進はTSLP依存性であることが示された。以上の研究により、高度の好酸球性炎症を伴う重症肥満喘息では、オートファジー低下によってもたらされるTSLP上昇が病因に関与すると考えられた。
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[Journal Article] Successful classification of macrophage-mannose receptor CD206 in severity of anti-MDA5 antibody positive dermatomyositis associated ILD2019
Author(s)
Horiike Yasuoki, Suzuki Yuzo, Fujisawa Tomoyuki, Yasui Hideki, Karayama, Masato, Hozumi Hironao, Furuhashi Kazuki, Enomoto Noriyuki, Nakamura Yutaro, Inui Naoki, Ogawa Noriyoshi, Suda Takafumi
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Journal Title
Rheumatology
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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