2017 Fiscal Year Annual Research Report
Surfactant protein D inhibits activation of non-small cell lung cancer-associated mutant EGFR
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16K19461
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
長谷川 喜弘 札幌医科大学, 医学部, 助教 (90643180)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 肺サーファクタントタンパク質 / EGFR遺伝子変異 / 肺がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者はこれまでに、肺サーファクタント蛋白質D (SP-D) が野生型上皮増殖因子受容体 (EGFR) の糖鎖に結合し、EGFRのリガンド結合を阻害することで、EGFシグナルを抑制することを報告した。また変異型EGFRの肺腺がん患者の解析では、治療前の血清SP-D高値群では全生存期間が有意に延長していた。
本申請課題ではSP-Dの変異型EGFR抑制作用の機序を解明することを目的とした。EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）感受性のヒト肺線がん細胞株HCC827細胞 (エクソン19欠失：del19) 、H3255細胞（L858R）、TKI耐性のH1975細胞（L858R/T790M）において、SP-DはEGFRリン酸化と下流シグナルを抑制した。del19、L858R、del19/T790M、L858R/T790Mの各変異型EGFRを強制発現させたCHOK1細胞でも同様の結果が得られた。SP-DはHCC827細胞、H3255細胞、H1975細胞の増殖を抑制した。クロスリンキングアッセイでは、SP-Dは変異型EGFRのリガンド依存性および非依存性の二量体形成を阻害した。SP-DとEGFR-TKIを併用すると単独投与と比較して細胞増殖をより抑制した。
次に、del19、L858R、del19/T790M、L858R/T790Mの各変異型EGFRに、細胞内ドメインのN-lobe変異（I709Q）、C-lobe変異（V948R）を追加導入し、CHOK1細胞に安定発現させた。これまでの報告どおり、del19やT790Mは二量体に依存せずにリン酸化しており、SP-Dはこれらの二量体非依存性のEGFRリン酸化をも抑制した。
さらに、肺がん患者の手術検体の免疫染色では、SP-Dは肺胞腔側、EGFRは基底膜側に多く発現していたが、間質にもSP-Dが発現している症例が存在し、両者が生体内で相互作用する可能性が示唆された。
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[Journal Article] Surfactant protein D inhibits activation of non-small cell lung cancer-associated mutant EGFR and affects clinical outcomes of patients.2017
Author(s)
Umeda Y, Hasegawa Y, Otsuka M, Ariki S, Takamiya R, Saito A, Uehara Y, Saijo H, Kuronuma K, Chiba H, Ohnishi H, Sakuma Y, Takahashi H, Kuroki Y, and Takahashi M
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Journal Title
Oncogene
Volume: 36
Pages: 6432-6455
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Surfactant protein A downregulates epidermal growth factor receptor by mechanisms different from those of surfactant protein D2017
Author(s)
Hasegawa Y, Takahashi M, Ariki S, Saito A, Uehara Y, Takamiya R, Kuronuma K, Chiba H, Sakuma Y, Takahashi H, Kuroki Y
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 292
Pages: 18565-18576
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Serum surfactant protein D predicts the outcome of patients with idiopathic pulmonary fibrosis treated with pirfenidone2017
Author(s)
Ikeda K, Shiratori M, Chiba H, Nishikiori H, Yokoo K, Saito A, Hasegawa Y, Kuronuma K, Otsuka M, Yamada G, Takahashi H
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Journal Title
Respir. Med.
Volume: 131
Pages: 184-191
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Disruption of the structural and functional features of surfactant protein A by acrolein in cigarette smoke.2017
Author(s)
Takamiya R, Uchida K, Shibata T, Maeno T, Kato M, Yamaguchi Y, Ariki S, Hasegawa Y, Saito A, Miwa S, Takahashi H, Akaike T, Kuroki Y, Takahashi M
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 7
Pages: 8304
DOI
Peer Reviewed
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