2017 Fiscal Year Research-status Report
高齢者のMPO-ANCA産生機序解明とその治療応用
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16K19475
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
永井 恵 筑波大学, 医学医療系, 講師 (00734352)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 抗好中球細胞質抗体 / 加齢 / ミエロペルオキシダーゼ / ペントラキシン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本邦のANCA関連血管炎（AAV）は、MPO-ANCA陽性例が多く、かつ高齢者に好発する。そこで、高齢者のAAV発症原因と考えられるMPO-ANCA産生のメカニズムに関してヒト検体およびマウスモデルで検討する。
好中球含有顆粒の量および質の変化がMPO-ANCA産生に関与すると仮説をたて、第一に、健常者およびAAV患者の好中球顆粒MPOおよびPTX3の発現や局在の相違を明らかにする。また、高齢者と非高齢者を比較することで、加齢が与える好中球顆粒分子の変化について考察する。
好中球から顆粒物質および自己核酸を放出する細胞死：METosisは抗体産生を促すため、第二に、動物実験でNETosisが与えるMPO-ANCA産生機構への影響を解明する。腹腔内アルミニウムゲル（Alum）投与は、腹腔内の炎症細胞のNETosisを誘導することが知られており、これが免疫アジュバンド効果として働く。これを応用し、MPO遺伝子欠損マウスに対して、リコンビナントMPOとAlumを同時投与することでMPO-ANCA産生を誘導するモデルを樹立した。
PTX3は抗体産生系を制御し、AAVに頻発する感染合併症に対して、防御的に働くため、第三に、PTX3を標的分子としたAAVの新規治療法モデルの樹立を目指した。今年度（H29）で、このマウスモデルにおいては、PTX3がMPO-ANCA産生を減弱させる可能性について示した。今後（H30）は、この機構に関して高齢マウス・若年マウスを比較することで、高齢者でMPO-ANCAによるAAVが好発する理由に関して考察する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マウス研究を研究計画（平成29年度・30年度で実施予定）を平成28年度に先んじて開始していたため、NETs形成時のPTX3放出をin vivoで確認することができた。また、このPTX3が機能的にもANCA産生を制御することを見出しており、論文化を行った。今年度までに明らかにした好中球細胞質分子によるMPO-ANCA産生の制御機構について、高齢マウスおよび若年マウスで相違があるかを検討することで、高齢者にMPO-ANCAによるAAVが発症する理由に関して考察する。
ヒト研究は、倫理審査が終了後、定量性および局在解析が可能なイメージングサイトメトリを活用して数例の解析が終わり、好中球細胞質蛋白量に関して限られた知見ではあるが学会報告を行うことができた。今後は、解析症例数の集積を行い、AAV発症・非発症、あるいは、高齢・非高齢の相違点を明らかにしていく。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒト研究に関しては、AAV発症者および高齢者に特徴的な傾向を検証できるだけの症例数の実施を目標としており、検体採取時期の検討中である。
マウス実験に関しては、Alumを用いた新規MPO-ANCA産生モデルの作成に成功し、好中球細胞質の蛋白がANCA産生に寄与すること解明した。今後は、加齢マウス・若年マウスとの比較を行うことで、高齢者にMPO-ANCAによるAAVが発症しやすい理由を明らかにする。
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