Novel therapeutic strategies for drug-induced kidney injury: Development of prevention and testing methods targeting megalin

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K19480
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 青木 信将 新潟大学, 医歯学系, 助教 (60646933)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: メガリン / シラスタチン / コリスチン / バンコマイシン / シスプラチン / ゲンタマイシン

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、薬剤性腎障害について、近位尿細管上皮細胞に発現するメガリンの関与を明らかにし、メガリンをターゲットとした薬剤性腎障害の新しい予防法及び検査法を開発することである。
水晶発振子マイクロバランス法を用いて、メガリンと腎障害薬物との物理的結合の解析を行った。その結果コリスチン、バンコマイシン、シスプラチンとメガリンとの結合が認められ、さらに新たなメガリンリガンドであるシラスタチンにより競合阻害されることが認められた。モザイク型腎特異的メガリンKOマウス(ApoE-cre)を用いて、メガリンの発現と腎障害の関連を解析した。コリスチン、バンコマイシン、シスプラチンいずれにおいても、メガリン発現部位に一致した尿細管障害が認められ、メガリンが腎障害の一因となっていることが明らかとなった。
これら薬剤による腎障害については、シラスタチンの同時投与を行うことで尿細管障害が軽減することもマウスモデルで確認を行った。メガリンに対して競合阻害を行うことで、腎毒性薬物のメガリンを介した尿細管取り込みが減少し、尿細管障害が軽減したものと考えられる。シラスタチンは、コリスチンやバンコマイシンの抗菌活性に影響しないことも同時に明らかとしており腎障害軽減薬として臨床応用が期待される。
薬剤性腎障害については、新たな検査法として尿中メガリンに関する検討も行っている。バンコマイシン投与患者、シスプラチン投与患者において尿中メガリンを測定することで、新たなバイオマーカーとしての可能性を探索している。薬物投与前において、尿中メガリン高値の場合、その後の薬剤性腎障害発症と相関している可能性が示唆される研究結果が得られている。新たな検査法として有望と考えられる。