2017 Fiscal Year Annual Research Report
TGF-beta promotes expression of fibrosis-related genes through the induction of histone variant H3.3 and histone chaperone HIRA
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16K19489
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
佐々木 健介 広島大学, 病院(医), 助教 (40770326)
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2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | CKD / ESKD / 腎線維化 / ヒストンバリアント / H3.3 / ヒストンシャペロン / HIRA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腎線維化はＥＳＫＤに至る最終の共通経路である。腎線維化に深く関与するＴＧＦ-β１の阻害は高度の炎症を惹起するため、臨床応用は困難と考えられている。ヒストンバリアントＨ3.3は転写活性を促進させる遺伝子をマーキングする役割を担っており、それらをヒストンに組み込む特異的なヒストンシャペロンＨＩＲＡも明らかにされている。本研究では、転写活性亢進のマークであるヒストンバリアントＨ3.3とそのヒストンシャペロンＨＩＲＡの腎線維化への関与を明らかにし、ＴＧＦ-β1刺激で発現するＨＩＲＡを阻害することで腎線維化が改善することを証明した。ＵＵＯマウスでは、Ｈ3.3とＨＩＲＡの発現は明らかに増加しており、これらの発現はＴＧＦ-β1中和抗体の投与で低下した。腎尿細管上皮細胞では、ＴＧＦ-β1刺激によりＳｍａｄ3を介してＨ3.3とＨＩＲＡが発現した。さらに、ｓiＲＮＡを用いたＨＩＲＡのノックダウンによりＨ3.3の発現は低下し、ＴＧＦ-β1刺激による腎尿細管上皮細胞の線維化マーカー発現も低下した。ＣｈＩＰ Ａｓｓａｙにより、Ｈ3.3やＨＩＲＡが結合する領域に線維化遺伝子のプロモーターが存在することを示した。最後に、ＩｇＡ腎症と診断されたヒトの腎生検組織においてＨ3.3とＨＩＲＡの免疫染色を行った結果、その発現性に相関関係を認めた。ＴＧＦ-β1により誘導されるヒストンシャペロンＨＩＲＡの阻害は、Ｈ3.3を介して腎線維化を制御するため、ＨＩＲＡはＣＫＤの新たな治療薬開発につながるターゲット分子であると考える。本研究は現在投稿中である。
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Research Products
(2 results)
