2018 Fiscal Year Annual Research Report
Epigenetic regulation through angiotensin blockade in podocytes
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16K19496
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
林 香 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60445294)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 慢性腎臓病 / ポドサイト / エピゲノム / DNA損傷修復 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最近申請者は腎糸球体ポドサイトにおける転写因子KLF4を介したエピゲノム調節について報告し、レニンアンジオテンシン阻害薬の持続的蛋白尿抑制効果との関連性について報告した（JCI2014, KI 2015）が、本研究においては、このようなエピゲノム変化形成の原因の一つとしてDNA損傷修復機構の関与の可能性があることを見出し、KLF4-interacting proteinと既報のあるKAT5に注目して検討を進めた。
ポドサイト特異的KAT5ノックアウト（KO）マウスは非常に強い表現型を呈し、腎不全により6週齢前後で死亡したことから、発生段階での影響を除外するため、タモキシフェン誘導型ポドサイト特異的KOマウスを作成したところ、同様に著明なアルブミン尿、巣状分節性糸球体硬化病変を認め、ポドサイトにおけるKAT5を介したDNA修復の重要性が示唆された。また病態における関与について検討したところ、糖尿病性腎症ポドサイトではKAT5発現が低下しており、更にヒト培養ポドサイトにおいてはKAT5過剰発現により、スリット膜分子として重要なネフリン発現の増加、プロモーター領域のメチル化低下、同領域での二本鎖DNA損傷マーカーであるγH2AX低下が認められ、DNAメチル化とDNA修復が関連していることが示唆された。DNA損傷および修復反応は活性化クロマチン部位に起こりやすく、クロマチンアクセシビリティ解析によりポドサイトにおいてはネフリンプロモーター領域は非常に活性化状態にあったことから、DNAメチル化等の遺伝子特異的なエピゲノム変化は、一部DNA損傷修復環境により決定されている可能性が示唆された。以上の成果をCell Reports誌に報告した。
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[Journal Article] Decreased KAT5 expression impairs DNA repair and induces altered DNA methylation in kidney podocytes2019
Author(s)
Akihito Hishikawa, Kaori Hayashi*, Takaya Abe, Mari Kaneko, Hideki Yokoi, Tatsuhiko Azegami, Mari Nakamura, Norifumi Yoshimoto, Takeshi Kanda, Yusuke Sakamaki, Hiroshi Itoh（*corresponding author）
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 26
Pages: 1318-1332
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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