Neuronal circuitry rewiring during the progression of Parkinson's disease

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K19508
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 畑中 悠佑 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (50581899)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 記憶痕跡 / 2光子in vivoイメージング / Arc / 前初期遺伝子 / パーキンソン病 / α-シヌクレイン / BACトランスジェニックマウス / 神経変性疾患

Outline of Annual Research Achievements

ドーパミン作動性ニューロンの細胞死を主な原因とするパーキンソン病において，症状の進行，および失われた脳機能の代償作用に伴い，脳の神経ネットワークの再編成が起こると考えられるが，その過程の一切は不明のままである．本研究では，神経活動の痕跡を単一細胞レベルで可視化できるマウスを用いて，パーキンソン病における神経ネットワークの再編過程を，in vivoイメージングにより，同一個体で継時的に追跡する．これにより，症状の進行・運動学習機能の破綻・機能代償の各過程における神経ネットワークの再編成メカニズムを明らかにしようと試みる．
ロータロッド（回転型トレッドミル）を用いた協調運動学習成立の諸段階（記憶獲得・固定化・想起）のそれぞれにおいて，任意のタイミングでドーパミン欠乏状態を実現させることに成功した．これは，ドーパミン作動性ニューロンに選択的に細胞死を誘導するMPTPの投与法およびその投与タイミングを変えることで実現した．パーキンソン病関連変異A53TおよびリスクSNPを有するα-シヌクレインのBACトランスジェニックマウス（A53T SNCA-BACマウス）を新規に作製し，α-シヌクレインの時空間発現パターンを忠実に再現したパーキンソン病モデルマウスを作製した．異常リン酸化したα-シヌクレインの大脳皮質および嗅球における選択的な蓄積を示した．またドーパミン作動型ニューロンの脱落およびその神経終末におけるTHの減少を示した．マウス1次運動野（M1）の2光子in vivoイメージング法を樹立し，協調運動学習後の活性化ニューロン集団（記憶痕跡）を，Arc-dVenusマウスを用いて可視化する実験系を確立した．A53T A53T SNCA-BAC; Arc-dVenusマウスにおいて，協調運動学習後のArcの発現そのものが低下していることを示した．