2017 Fiscal Year Research-status Report
モデルショウジョウバエを用いたALSの分子病態の解明と新規標的治療薬の開発
| Project/Area Number |
16K19519
|
|---|
| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
|---|
Principal Investigator |
東 裕美子 京都府立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (00453093)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / ショウジョウバエ / TDP-43 / FUS / TBPH / Cabeza |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)のショウジョウバエモデルを用いて、1)家族性ALSの複数の原因遺伝子に共通して相互作用する遺伝子を同定し、ALSの原因遺伝子および関連分子の相互作用を解明すること、及び2)新規標的治療薬候補を探索し、 臨床応用への展開を目指すことである。
今年度は (1)前年度から引き続き行っている複数のALSモデルショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングから、TDP-43のショウジョウバエホモログであるTBPHをノックダウンして作成したモデルの表現型を改善する分子としてVCP(ショウジョウバエホモログter94)を新たに同定した。オートファジーおよび核細胞質輸送に関与する蛋白質であるVCPが、TBPHノックダウンモデルの運動障害及び運動神経変性を修飾することを明らかにし、Am J Neurodegener Disに報告した。また、FUSのショウジョウバエホモログであるCazのノックダウンモデルで観察される成虫複眼の形態異常、運動能力低下、神経筋接合部における神経変性などの表現型を修飾する新たな分子を同定し現在論文投稿中である。
(2)ALS治療薬候補薬剤を、Cazノックダウンモデルショウジョウバエに経口投与し、複眼の形態学的変化を改善する標的候補薬剤を複数同定し、現在神経系における解析をすすめている。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成29年度の計画であるFUS及びTDP-43のショウジョウバエホモログであるCaz及びTBPHに共通して相互作用する候補遺伝子VCP(ショウジョウバエホモログter94)を新たに同定し、Am J Neurodegener Disに報告した。
またFUSと相互作用する新たな遺伝子についても現在論文にまとめて投稿中である。
以上のことから、全体的に当初の研究計画がおおむね順調に進展していると評価した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
ALSショウジョウバエモデルを用いて、FUS及びTDP-43のノックダウンによる神経変性と、相互作用を認めている候補遺伝子による神経変性の変化及びメカニズムについてさらに解析を行う。複数のALS原因遺伝子に共通して作用する分子の病態メカニズムを解明することにより、ALS全体の病因・病態解明及び新規標的治療法の開発につながることが期待される。
また薬剤スクリーニングに関しては、FUS-ALSショウジョウバエが示す複眼の形態学的異常が改善する候補薬剤を複数同定しており、一部は神経系の表現型についても改善を認めている。今後、神経系の解析及び複眼の構成細胞についてもさらに解析を進める予定である。
|
| Causes of Carryover |
当初の目的としている、家族性ALSの原因遺伝子であるFUS及びTDP-43をノックダウンしたモデルに共通して相互作用する新たな遺伝子を発見し、論文化した上で初回投稿を行った。現在リバイス版を投稿するために追加実験を行っているが、想定していたよりも多くの実験が必要であり、抗体や系統の購入及び論文投稿料に支出する。
|
Research Products
(11 results)
-
-
[Journal Article] Overexpression of ter94, Drosophila VCP, improves motor neuron degeneration induced by knockdown of TBPH, Drosophila TDP-43.2018
Author(s)
Kushimura Y, Tokuda T, Azuma Y, Yamamoto I, Mizuta I, Mizuno T, Nakagawa M, Ueyama M, Nagai Y, Yoshida H, Yamaguchi M.
-
Journal Title
Am J Neurodegener Dis
Volume: 7
Pages: 11-31
Peer Reviewed / Open Access
-
[Presentation] The search for genes that modulate FUS-mediated phenotypes by Drosophila amyotrophic lateral sclerosis model.2017
Author(s)
Azuma Y, Tokuda T, Kushimura Y, Yamamoto I, Ueoka I, Mizuta I, Mizuno T, Nakagawa M, Ueyama M, Nagai Y, Yoshida H, Yamaguchi M.
Organizer
Cold Spring Harbor Laboratory Meetings & Courses, Neurobiology of Drosophila.
Int'l Joint Research
-
-
[Presentation] The search for genes that modulate FUS-mediated phenotypes by Drosophila amyotrophic lateral sclerosis model.2017
Author(s)
Azuma Y, Tokuda T, Kushimura Y, Yamamoto I, Ueoka I, Mizuta I, Mizuno T, Nakagawa M, Ueyama M, Nagai Y, Yoshida H, Yamaguchi M.
Organizer
XXⅢ World congress of neurology
Int'l Joint Research
-
-
[Presentation] The search for genes that modulate FUS-mediated phenotypes by Drosophila amyotrophic lateral sclerosis model.2017
Author(s)
Azuma Y, Tokuda T, Kushimura Y, Yamamoto I, Ueoka I, Mizuta I, Mizuno T, Nakagawa M, Ueyama M, Nagai Y, Yoshida H, Yamaguchi M.
Organizer
第40回日本分子生物学会
-
-
-
-
[Presentation] ショウジョウバエCMT原因遺伝子dFIG4の新規遺伝学的相互作用因子としての長鎖非コードRNA, CR18854の同定2017
Author(s)
村岡夕香, 中村綾, 田中領, 東裕美子, 櫛村由紀恵, Luca Lo Piccolo, 須田晃治郎, 吉田英樹, 水野敏樹, 徳田隆彦, 山口政光
Organizer
第40回日本分子生物学会
