Elucidation of podocyte-specific TGF-beta suppression mechanism using R3hdml and examination of therapeutic application

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K19530
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 石川 崇広 千葉大学, 医学部附属病院, 特任助教 (00749426)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: ポドサイト / 糖尿病性腎症 / TGF-β / p38MAPK

Outline of Annual Research Achievements

本研究計画の目的は、我々が同定したポドサイト特異的遺伝子かつTGF-βシグナル抑制因子であるR3hdmlの機能解明を通して、R3hdmlのポドサイト特異的なp38MAPKシグナル抑制機構の詳細なメカニズムを明らかとし、最終的に糖尿病性腎症に対する新たな治療法の開発のための研究基盤を確立することにある。
1)R3hdmlのp38MAPKリン酸化抑制機構の詳細なメカニズムの検討
本検討は、当初TGF-βで刺激下におけるR3hdml過剰発現細胞株を免疫沈降法を用いて回収することを計画した。しかしながら、我々が有するR3hdml抗体では免疫沈降を行うことが非常に困難であり、計画をマウスを用いた内容に変更した。後述する2)の検討においてR3hdml過剰発現モデルにおいて腎保護効果の立証に成功した。このモデルは、肝臓で過剰発現したR3hdmlが血中に分泌されることで、腎臓での保護効果を達成している。この結果から我々は現在、分泌されたR3hdmlがポドサイト表面に発現している未知の受容体へ結合し、同様の効果をもたらしていると推察している。今回の研究助成により明らかとなったこの結果をもとに、今後はR3hdmlの受容体の網羅的解析を計画し実施する予定である。
2)R3hdml過剰発現モデルの作成および糖尿病状態におけるR3hdmlの腎保護効果の検証
R3hdml過剰発現モデルの作成については、アデノウイルスを用いた全身におけるR3hdml過剰発現マウスモデルにて検討を行った。R3hdmlアデノウイルスベクターを作成し、実際にマウスに投与した後にSTZによって糖尿病を惹起したところ、野生型と比べてR3hdml過剰発現モデルにおいて、糖尿病性腎症のマーカーであるアルブミン尿の減少を確認し、更に死亡率の低下を観察している。以上より、糖尿病状態におけるR3hdmlの腎保護効果を立証することに成功した。

Research Products

• [Journal Article] Physician-initiated clinical study of limb ulcers treated with a functional peptide, SR-0379: from discovery to a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (2018)
  • Author(s): Nakagami H、Sugimoto K、Ishikawa T、Fujimoto T、Yamaoka T、Hayashi M、Kiyohara E、Ando H、 Terabe Y、Takami Y、Yamamoto K、Takeya Y、Takemoto M、Koshizaka M、Ebihara T、Nakamura A、 Nishikawa M、Yao X Jing、Hanaoka H、Katayama I、Yokote K、Rakugi H
  • Journal Title: npj Aging and Mechanisms of Disease Volume: 4 Pages: 2
  • DOI: 10.1038/s41514-018-0021-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Serum podocalyxin levels correlate with carotid intima media thickness, implicating its role as a novel biomarker for atherosclerosis (2018)
  • Author(s): Shoji Mayumi、Takemoto Minoru、Kobayashi Kazuki、Shoji Toshihiro、Mori Satoka、Sagara Junichi 、Kurosawa Hiroyuki、Hirayama Yoshiaki、Sakamoto Kenichi、Ishikawa Takahiro、Koshizaka Masaya、Maezawa Yoshiro、Yokote Koutaro
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Pages: 245
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18647-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 1)Biallelic WRN Mutations in Newly Identified Japanese Werner Syndrome Patients. (2018)
  • Author(s): Maezawa Y, Kato H, Takemoto M, Watanabe A, Koshizaka M, Ishikawa T, Sargolzaeiaval F, Kuzuya M, Wakabayashi H, Kusaka T, Yokote K, Oshima J
  • Journal Title: Oshima J.Mol Syndromol Volume: 9 Pages: 214-218
  • DOI: 10.1159/000489055
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] N-3 polyunsaturated fatty acids improve lipoprotein particle size and concentration in Japanese patients with type 2 diabetes and hypertriglyceridemia: a pilot study. (2018)
  • Author(s): Ide K, Koshizaka M, Tokuyama H, Tokuyama T, Ishikawa T, Maezawa Y, Takemoto M, Yokote K.
  • Journal Title: Lipids Health Dis Volume: 17 Pages: 51
  • DOI: 10.1186/s12944-018-0706-8
  • Peer Reviewed / Open Access