The role of coagulation factors in systemic metabolic homeostasis

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K19531
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 吉田 陽子 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任助教 (00586232)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 肥満 / 糖尿病 / 褐色脂肪 / 血液凝固因子

Outline of Annual Research Achievements

肥満や糖尿病により健康寿命の短縮や全死亡率が上昇するため、これらの病態を解明することは極めて重要である。これまで我々は、肥満や糖尿病、心不全時に白色内臓脂肪が老化することで全身のインスリン抵抗性が生じ、これらの老化疾患の病態が負に制御されることを明らかにしてきた。褐色脂肪組織は近年、成人にも存在し全身の代謝を制御する可能性を秘めた臓器であることがわかってきている。加齢や肥満により褐色脂肪の機能が低下する分子機序は不明であったが、我々は最近、肥満時には低酸素を介したシグナルによりミトコンドリア数が減少することで褐色脂肪組織の「白色化」と機能不全が進行し、全身の糖代謝異常が生じることを明らかにした。血液凝固第Xa因子(FXa)は肥満に伴い上昇することが以前より報告されていたが、肥満や糖尿病の病態における意義は殆どわかっていなかったことから、今回我々は肥満におけるFXaの果たす役割について検討を行った。肥満モデルマウスの褐色脂肪組織では、FXaが増加しており、さらにその受容体であるProteinase-activated receptor-1(PAR1)の発現レベルが上昇することがわかった。褐色脂肪細胞株にFXaやPAR1作動薬を添加すると褐色脂肪細胞内のミトコンドリア活性酸素が上昇し、ミトコンドリア機能が低下することもわかった。FXa添加時にPAR1を抑制すると褐色脂肪細胞内ミトコンドリアの活性酸素レベルが低下することから、肥満時にはFXa-PAR1-ミトコンドリア活性酸素上昇-褐色脂肪不全という経路により全身の代謝不全が生じ、糖尿病が発症、進展する可能性が高いと考えられた。本研究結果より、これまで未知であったFXaの代謝的側面が明らかとなり、血液凝固因子の制御を介した代謝疾患に対する次世代の治療コンセプトを創出できる可能性が示唆された。