2016 Fiscal Year Research-status Report
免疫チェックポイント阻害剤の副作用として発症する下垂体炎の病態解明と診断法の開発
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16K19552
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
岩間 信太郎 名古屋大学, 総合保健体育科学センター, 講師 (00733536)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 下垂体炎 / 甲状腺炎 / irAE |
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫チェックポイント阻害薬は、悪性黒色腫、非小細胞肺癌に対して本邦でも使用が開始され、さらに腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌などの進行悪性腫瘍に対して急速に使用拡大が進んでいる。本薬剤は、これまでの殺細胞性抗がん剤とは異なる免疫機序を介する副作用の発症が特徴的で、重篤な副作用も知られている。その免疫関連副作用の中でも下垂体障害、甲状腺障害、副腎障害、1型糖尿病などの内分泌障害は頻度が高い。一方、その副作用の病態に関する研究は進んでいない。
免疫チェックポイント阻害薬（抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体）の重篤な副作用である内分泌障害について、その病態解明と診断法開発に向け、本研究課題においてマウスモデルを開発し、病態解析することを目標に実験を開始した。
免疫チェックポイント分子に対するモノクローナル抗体を様々なストレインのマウスへ投与し、新たな副作用モデルマウスの開発を試みた。投与する抗体の種類、量および投与期間について様々な条件を検討した。その結果、特定の条件下で新たな臓器特異的炎症の発現が認められた。この炎症は特定のストレインにおいてのみその発症が観察されたことから、遺伝的背景の関与が示唆された。このマウスの炎症臓器について病理組織学評価を行った結果、リンパ球を中心とした炎症細胞浸潤が確認された。また、免疫チェックポイント阻害薬を投与された患者の血液検体を収集することも進行しており、複数の患者検体を得た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
免疫チェックポイント阻害分子に対するモノクローナル抗体を投与する事で新たな免疫関連有害事象モデルマウスの開発が目的であった。本実験では投与する抗体の種類、抗大量、投与期間、投与するマウスストレインの種類など様々な因子がその発症に影響するため条件設定に膨大な実験を要することが想定されたが、適切に条件を検討することで特定の臓器に炎症を発症するモデルマウスを得た。モデルマウスを作成した後に、その病態を検討する予定であるため、順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成28年度に検討を試みた免疫チェックポイント阻害薬による自己免疫性副作用モデルマウスについて、病理組織学的検討、浸潤リンパ球のプロファイリング、傷害臓器の機能的評価を今後進めていく予定である。また、平成28年度に作成したモデルのみでなく、別の新たな臓器に対するモデルマウスの開発も並行して進める予定である。
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