Role of H3K36 methyltransferase Mmset in Hematopoietic stem cells

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K19566
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 望月 牧子 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任研究員 (40751300)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: Mmset / Nsd2 / Whsc1 / H3K36me2/3 / HSC / FA

Outline of Annual Research Achievements

WHSC1(NSD2,MMSET)はヒストンH3リジン36番目のジ、トリメチル化（K36me2/3） 修飾を介してDNAダメージ修復に関与することが近年報告されている分子である。
前年度までに、Whsc1 KOマウスは生後致死で、胎生14.5日の胎仔肝を用い競合移植を実施した結果、末梢血及び造血幹細胞のキメリズム低下が観察できたこと、Vav1-Cre;Whsc1コンディショナルノックアウトマウスの成体造血機能の解析を実施して、成体マウス造血幹細胞（Hematopoietic Stem Cell; HSC)数はコントロールWTと比較して数が増加していたものの、in vivoで移植実験を実施するとHSCの長期骨髄再構築能の低下が確認された。HSCの数が増えるものの、その能力が低下しているというフェノタイプはDNAダメージ修復分子を欠損させたHSCに度々みられる。
これらの情報を鑑み、Whsc1はHSCのDNA損傷修復に必要である、と仮定してDNA損傷修復関連遺伝子の発現を見るためにRNA-Seqを実施しようと計画した。
RNA-Seqに使用するHSCのサンプリングは行なったが、実施、解析に至っていない。
本年6月に研究協力者のCobaleda氏から我々のKOマウスを使用して、造血の解析を行った報告が出された。それによると、Whsc1欠損細胞でファンコニ貧血（Fanconi Anemia; FA）関連因子の発現上昇がみられる。また、Whsc1欠損マウス線維芽細胞(MEF)およびB細胞は複製フォーク数の減少および複製速度の減少がみられる。
現在、FAノックアウトマウスを使用できる環境を得たので、今後はこれらの結果を念頭に、Whsc1とFAとの関連を検討して行きたい。