2017 Fiscal Year Annual Research Report
The elucidation of the mechanism of imatinib-resistance in CML stem cells using disease specific iPSCs
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16K19568
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
宮内 将 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (40772801)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 疾患由来iPS細胞 / がん幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
再発の原因の一つと考えられる治療抵抗性がん幹細胞はがん患者の予後に大きな影響を持つ。慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia: CML）はチロシンキナーゼ阻害剤（tyrosine kinase inhibitor: TKI）の登場により長期予後が大きく改善したが、TKIのみによるCMLの根治は達成できておらず、TKIに対する反応性が良好な患者群に対してもTKI中断後の再発を予測することはできない。その原因の一つとしてTKI耐性CML幹細胞の存在が示唆されるが、CML幹細胞の有効な疾患モデルは限定的で解析が困難である。
本研究では疾患由来iPS細胞を用いてTKI耐性CML幹細胞モデルを構築し、TKI耐性に関わる細胞表面蛋白質ADAM metallopeptidase domain 8（ADAM8）を同定した。CML患者検体においてADAM8陽性細胞はTKI耐性を示し、ADAM8の主要な機能であるメタロプロテアーゼ活性を阻害することでTKI感受性が回復することを明らかとした。さらにTKIに対する反応性良好なCML患者について、ADAM8陽性分画に残存CML細胞が濃縮されることを明らかとした。
本研究の重要性は、TKI耐性CML細胞をマークするADAM8の活用が治療標的化および検査感度の上昇につながる可能性を示したのみならず、疾患由来iPS細胞ががん幹細胞解析において有効なプラットフォームとなることを示した点にある。
上記をもとに、2017年2月15日に特許出願を行った。民間企業一社と秘密保持契約を締結済みであり、共同研究について検討を進めている。
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