Biological characterization of DDX41 germline and somatic mutations in myeloid neoplasms

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K19574
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 昆 彩奈 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (20772403)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 骨髄異形成症候群 / 新規遺伝子変異 / 遺伝子改変マウス

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、成人発症の家族性骨髄異形成症候群・急性骨髄性白血病の全エキソン解析を通じて同定されたDDX41遺伝子の胚細胞・体細胞変異の機能解析を行った。DDX41はDEAD-boxファミリーのRNAヘリケースをコードし、細菌感染に際してSTING依存的な経路を活性化し、I型インターフェロンの産生に関与することが報告されているが、その機能的意義が未知の新しいクラスの遺伝子変異である。
我々は、本邦およびアジア諸国のMDS患者検体の高速シークエンスを通じて、本邦およびアジア諸国に共通して認められる胚細胞変異を新たに複数発見した。これらの胚細胞変異は、欧米より報告された変異(p.D140fs)と独立であり、DDX41胚細胞変異は白色人種と黄色人種が分離した後に獲得されたものであると推測された。
次に、DDX41変異がMDS/AML発症において果たす生物学的意義の検討を行った。高頻度に認められたDDX41変異に関して、HeLa細胞に変異体を強制発現させたのちに、共免疫沈降を行うことにより、p.D140fs変異ではSTINGとの結合性が失われるものの、黄色人種に特徴的に胚細胞変異として認められるp.A500fs変異や、両人種に共通して体細胞変異として高頻度に生じるp.R525H変異ではSTINGとの結合性は失われず、異なる遺伝子変異が別の機能をもつ可能性が示唆された。さらに、Ddx41遺伝子の条件的ノックアウト(cKO)マウス、p.R525H変異に関する条件的変異アレルノックインマウス(cKI)を作成した。これまでにDDX41 cKIマウスは非競合移植下で白血球減少を示すこと、DDX41 cKOマウスは骨髄競合移植にて野生型と比較して骨髄再構築能の上昇を示すことを明らかにした。さらに、これらのマウスモデルから純化した造血幹細胞のRNAシーケンスにて複数の候補標的遺伝子を同定した。

Research Products

• [Journal Article] PhysiologicalSrsf2P95H expression causes impaired hematopoietic stem cell functions and aberrant RNA splicing in mice (2017)
  • Author(s): Kon Ayana、Yamazaki Satoshi、Nannya Yasuhito、Kataoka Keisuke、Ota Yasunori、Nakagawa Masahiro Marshall、Yoshida Kenichi、Shiozawa Yusuke、Morita Maiko、Yoshizato Tetsuichi、Sanada Masashi、Nakayama Manabu、Koseki Haruhiko、Nakauchi Hiromitsu、Ogawa Seishi
  • Journal Title: Blood Volume: 131 Pages: 621～635
  • DOI: doi: 10.1182/blood-2017-01-762393
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel genetic and morphologic phenotype of ARID2-mediated myelodysplasia (2017)
  • Author(s): Sakai H、Hosono N、Nakazawa H、Przychodzen B、Polprasert C、Carraway H E、Sekeres M A、Radivoyevitch T、Yoshida K、Sanada M、Yoshizato T、Kataoka K、Nakagawa M M、Ueno H、Nannya Y、Kon A、Shiozawa Y、Takeda J、Shiraishi Y、Chiba K、Miyano S、Singh J、Padgett R A、Ogawa S、Maciejewski J P、Makishima H
  • Journal Title: Leukemia Volume: 32 Pages: 839～843
  • DOI: doi: 10.1038/leu.2017.319
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Recurrent SPI1 (PU.1) fusions in high-risk pediatric T cell acute lymphoblastic leukemia (2017)
  • Author(s): Seki Masafumi、Kimura Shunsuke、Isobe Tomoya、Yoshida Kenichi、Ueno Hiroo、Nakajima-Takagi Yaeko、Wang Changshan、Lin Lin、Kon Ayana、(28authors were omitted)、Horibe Keizo、Sanada Masashi、Iwama Atsushi、Mano Hiroyuki、Miyano Satoru、Ogawa Seishi、Takita Junko
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 49 Pages: 1274～1281
  • DOI: doi: 10.1038/ng.3900
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Biological characterization of DDX41 germline and somatic mutations in myeloid neoplasms. (2017)
  • Author(s): Ayana Kon, Keisuke Kataoka, Hideki Makishima, June Takeda, Tetsuichi Yoshizato, Masahiro Nakagawa, Yasunori Kogure, Kenichi Yoshida, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Seishi Ogawa
  • Organizer: 日本血液学会学術集会
• [Presentation] Biological characterization of DDX41 germline and somatic mutations in myeloid neoplasms. (2017)
  • Author(s): Ayana Kon, Keisuke Kataoka, June Takeda, Tetsuichi Yoshizato, Masahiro Nakagawa, Yasunori Kogure, Kenichi Yoshida, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Hideki Makishima, Seishi Ogawa
  • Organizer: 日本癌学会総会