2018 Fiscal Year Annual Research Report
RUNX3 over-expression promotes the development of myelodysplastic syndrome
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16K19579
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
横溝 貴子 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別研究員(RPD) (40636867)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | エンハンサー / Runx3 / Myc / Runx1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題は造血機能に必須である転写因子群の発現制御機構を理解するために、細胞特異的なステムセル・エンハンサー領域を独自の効率的なアプローチに よって同定するとともに、正常及び白血病幹細胞における必須転写因子群の活性化エンハンサーの生物学的機能を解明する。
現在までに共同研究者により造血に重要な転写因子RUNX1およびRUNX3の造血細胞特異的エンハンサーの同定を終了している。RUNX1の機能喪失変異は急性白血病の発症に関与することが知られている。一方RUNX3はその変異や転座は同定されていないが、病期進行に伴うRUNX3の発現上昇が骨髄異形成症候群(MDS)および急性骨髄性白血病(AML)患者において観察されている。本研究ではこれまでに造血器腫瘍にて機能喪失型変異を認めるDNA脱メチル化酵素TET2変異造血幹細胞にRUNX3を過剰発現させたMDS/AMLモデルマウスを新規に作製した。このRUNX3過剰発現LSK細胞では、がん遺伝子であるMycの標的遺伝子の発現が上昇していた。Mycは様々な因子と協調して作用するが、Runx3過剰発現造血幹前駆細胞では細胞分化を誘導するRARaとの協調パスウェイが抑制されている一方、がん化に寄与するMAXのパスウェイが活性化しており、Runx3過剰発現造血幹前駆細胞はMYC-MAX結合阻害剤により増殖が抑制されるという結果が得られた。また、MDS白血病細胞株を用いた実験においては、RUNX3エンハンサー及びMYC-MAXシグナルが細胞の生存／増殖に必須であることを明らかにした。
そのほか、Runx3過剰発現造血幹前駆細胞ではRunx1の標的遺伝子の発現が有意に抑制されており、RUNX3の過剰発現によるMycの活性化、そしてRunx1の発現／機能阻害が白血病幹細胞の発生に結びつくものと推察される。
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