2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of molecular targeted therapeutics for Duchenne muscular dystrophy
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16K19636
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
柴 直子 信州大学, 医学部, 助教(特定雇用) (00639289)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 筋ジストロフィー / MMP-9 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)患者やそのモデルマウス(mdxマウス)の骨格筋ではMMP-9の発現および活性が亢進している。研究代表者らによるダブルノックアウトマウス(mdx;MMP9-/-マウス)を用いた先行研究では、筋ジストロフィーの骨格筋においてMMP-9は炎症の収束、再生を遅延させることで、組織変性を促進していることが明らかとなり、MMP-9を治療標的とするDMDに対する新規治療の可能性を見出した。しかし、MMP-9の他分子との関係や作用メカニズムについては十分に解明し得ず課題として残った。mdx;MMP9-/-マウスの病初期の骨格筋では、MMP-9の基質であるオステオポンチン（OPN）のmRNA発現がmdxマウスに比し有意に増加しており、mdxマウスの変性骨格筋においてMMP-9は炎症壊死再生に伴うOPNの発現を制御している可能性が高く、筋ジストロフィーの骨格筋における OPNの強発現は，筋のリモデリングや再生に必要であると推測された。また、OPNと共通のレセプター：CD44に結合する細胞外マトリックスであるヒアルロン酸も変性骨格筋に多く存在し、MMP-9やOPNとの相互が示唆されたもののそのメカニズムは不明である。29年度にはCardiotoxinを用いて作成したマウスの傷害骨格筋モデルにおいても、MMP-9 の欠損によりOPN遺伝子発現が亢進しており、同時期にマクロファージ遊走ケモカインであるMCP-1の遺伝子発現およびマクロファージの浸潤が増加する一方で、好中球遊走ケモカインである MIP-2の遺伝子発現および好中球の浸潤は減少し、さらに再生促進作用を有するM2マクロファージの浸潤が増加するとともに、炎症の収束および再生が促進されていることが確認された。
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[Journal Article] フクチン遺伝子の非挿入型変異の複合ヘテロ接合による重度心不全を呈した拡張型心筋症（DCM1X）の1 例.2018
Author(s)
柴 直子, 中村 昭則, 小澤 哲夫, 木村 和広, 元木 博彦, 桑原 宏一郎, 那須野 将, 竹内 史穂子, 夏目 岳典, 柳沢 俊光, 本林 光雄, 福山 哲広, 稲葉 雄二
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Journal Title
脳と発達
Volume: 50(Suppl.)
Pages: S455
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