2017 Fiscal Year Research-status Report
ミクログリア機能不全に対する新規アルツハイマー病治療の開発
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16K19776
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
岩原 直敏 札幌医科大学, 医学部, 助教 (00613085)
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2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / ミクログリア / SOCS3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病をはじめとする多くの神経変性疾患の最も強力な危険因子は加齢である．しかしなぜ加齢により発症率が上昇するかその機序は未だ明らかになっていない．近年の研究から加齢に伴いアルツハイマー病が発症する以前にミクログリアの機能が変化し， アミロイドβペプチドのクリアランス能の低下や慢性炎症が生じることがわかりつつある．本研究では免疫細胞の機能を規定する重要 な因子であるSOCS3分子の役割に着目し，SOCS3発現量を調整することによってミクログリアの機能を改善する新規治療法について検討を行った．
2016年度はSOCS3による抗炎症効果を検討し，その成果をJ ournal of Alzheimer's Disease誌に発表した(J Alzheimers Dis. 2017;55(3):1235-1247.)。
2017年度はSOCS３とミクログリアの貪食能の関連を検討した．その結果，予想に反してSOCS3はマウスのミクログリアの貪食を負に制御する結果となった．また，SOCS3の標的分子と想定してたCD33はSOCS3予想通りSOCS3のKDによって発現が上昇した.しかしCD33をKDしたところ予想に反しミクログリアの貪食能が低下した．この結果はマウスCD33ではヒトCD33に存在する抑制性シグナルを伝えるITIMモチーフが欠如していることが原因であると推測された．
一方で，間葉系幹細胞の培養上精にはSOCS3の発現を上昇する効果があり，ミクログリアの貪食能の亢進および，一部のアミロイド蛋白の分解酵素の発現を増加する効果があることがわかった．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
マウスミクログリアのCD33KDの結果よりマウスとヒトでCD33の貪食に対する機能が異なることがわかった．またSOCS3による貪食能への影響も想定して結果と反するものであった．この結果より，SOCS3によるミクログリアの貪食亢進作用はマウスモデルでは証明が困難であると考えられた．
今後は貪食能ではなくアミロイド蛋白の分解酵素に着目し，SOCS3の関与を検討する予定である．
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度以降に予定していた有効薬剤のスクリーニング候補として、既に間葉系幹細胞の培養上精が有用であることをつきとめた。また，培養上精にはミクログリアの貪食能を亢進する作用があることが判明したほか，一部のアミロイド蛋白の分解酵素の発現を増加する効果があることがわかった．
今後はこれらの間葉系幹細胞の効果にSOCS3がどのように関与しているのかを中心に検討を進める．
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| Causes of Carryover |
本年度は国際学会での旅費請求が間に合わず自費で行ったため差額が生じた．
今後は幹細胞移植の動物モデルの作成ならびに，生化学的研究を継続し行う予定である．
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