2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel PET ligands for p62/SQSTM1
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16K19872
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| Research Institution | National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology |
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Principal Investigator |
小野 麻衣子 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, 研究員(任常) (70595876)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ポジトロン断層撮影（PET） / PETイメージング / オートファジー / p62 / 神経変性疾患 / 疾患マーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多くの神経変性疾患ではそれぞれに特徴的な異常タンパク質凝集体が脳内に出現する。オートファジー選択的基質p62は、様々な神経変性疾患で形成される異常タンパク質凝集体と共局在するため、p62の蓄積を生体内で画像化できれば、神経変性疾患の疾患横断的病態マーカーが得られる。本研究課題では、ポジトロン断層撮影（PET）によりp62の蓄積を生体内で非侵襲的に画像化する新規PETプローブの開発を実施した。p62機能阻害作用が報告されている既知の化合物を基本骨格として、構造展開を実施し、p62イメージングPETプローブ候補化合物ライブラリーを構築した。候補化合物のp62への結合性を分子間相互作用解析により評価した結果、2種の化合物p62i-1、p62i-3において、既知化合物を上回る親和性でのp62への結合が確認された。また、p62i-1ではMEFおよびNeuro2a細胞におけるp62機能阻害作用が確認され、培養細胞系においても、候補化合物とp62の相互作用を支持する結果が得られた。PET用短半減期放射性同位元素11Cで標識した[11C]p62i-1を用いて、ヒトタウ突然変異を導入したタウオパチーモデルマウスPS19でのin vivo PETを実施した。尾静脈投与した[11C]p62i-1は、適度な脳移行性を示したが、タウタンパク質凝集体蓄積領域への[11C]p62i-1の有意な集積を高コントラストで検出するには至らなかった。その一方で、タウオパチーモデルマウスを用いたex vivoオートラジオグラフィーでは、尾静脈投与した[11C]p62i-1のタウタンパク質凝集体蓄積領域への集積が確認されており、p62i-1の有する生体内でのp62への結合性を維持したまま、さらなる脳内動態の改善をもたらす構造展開が、有用なp62イメージングPETプローブの開発に繋がることが示唆される。本研究で開発を実施したプローブ候補化合物p62i-1は、p62生体イメージングを可能にするPETプローブの更なる開発段階において、有力なリード化合物となることが期待される。
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[Presentation] Development of a tau PET ligand, [18F]PM-PBB32018
Author(s)
Maiko Ono, Hitoshi Shimada, Soichiro Kitamura, Kenji Tagai, Manabu Kubota, Hiroyuki Takuwa, Paul Tempest, Ming-Kuei Jang, John Seibyl, Olivier Barret, David Alagille, Kenneth Marek, Naruhiko Sahara, Tetsuya Suhara, Ming-Rong Zhang, and Makoto Higuchi
Organizer
AAT-AD/PD Focus Meeting 2018
Int'l Joint Research
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