有機ホウ素化合物を利用した18F含有化合物の簡便合成法開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K19874
• Research Institution: National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology
• Principal Investigator: 藤永 雅之 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 標識薬剤開発部, 主任研究員(定常) (70623726)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: ジフルオロメチル誘導体

Outline of Annual Research Achievements

今年度は前駆体となるジフルオロメチル誘導体の合成方法確立を中心に検討した。
まず、ボロン酸誘導体からジフルオロボリル基へ変換するための反応試薬となる2,4,6-トリイソプロピル安息香酸ジフルオロメチルエステルの合成は、2,4,6-トリイソプロピル安息香酸とアルカリ存在下、BrCF2P(O)(OEt)2と反応させることによって目的物の生成に高収率で成功した。次に、合成した試薬とモデル化合物としてビフェニルボロン酸エステル体との反応を種々の条件下で検討することにした。アルカリにtBuOKを用いた場合、室温条件では全く反応が進行しなかった。次に、-40 ℃で強塩基存在下、反応を行ったが、目的物の生成反応は進行しなかった。反応系中で発生すると考えられるジフルオロカルベンの安定性が低い事が考えられる事からより低い-78℃で、キレート用の二座配位子を共存させる事で、生成物と思われるものがわずかながら得られた。
一方で、別のルートとしてボロン酸誘導体からジフルオロフェニルスルホン誘導体を合成する方法も検討を行った。フェニルスルホン化を行うための試薬にはブロモジフルオロフェニルスルホンを選択した。この試薬はジフルオロメチルフェニルスルホンと臭素をアルカリ存在下混ぜる事によって得る事ができた。この試薬とビフェニルボロン酸をパラジウム触媒存在下、反応させることにより、目的物と思われる化合物の生成をtrace量確認する事ができた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

今年度は、ジフルオロメチル誘導体の合成方法を確立し、CF3化への変換反応を検討する計画であったが、現在までにCF3化の反応を検討するまでには至っていない。ジフルオロメチル誘導体の合成法検討においては、目的とする化合物の生成条件をさらに検討する必要があるものの、目的物を得るための条件はある程度目処が立ちそうな状況である。問題としては反応系中でのジフルオロカルベンの安定化を以下に行うか、また、ジフェニルスルホン化の場合にはカップリングにおける最適な条件検討を行うため、パラジウム触媒の検討などが必要であると考えている。カップリング反応ではパラジウム触媒に限らず、銅や他の金属触媒の検討も反応最適化の際に検討する必要がある。

Strategy for Future Research Activity

(1) ボロン酸誘導体からジフルオロメチルボロン酸誘導体への反応を成功させるために、系中で発生するジフルオロカルベンといかにボロン酸をうまく反応させるかに焦点をあてて反応の条件検討を行う必要があると考えている。そのため、これまで、アルカリ性条件下でなければ生成できなかったジフルオロカルベンを中性条件下で発生させる事ができるような試薬の使用を検討していく。これにより、系中でのジフルオロカルベンをより分解させずにボロン酸誘導体と反応させることができると考えられる。また、系中不安定なジフルオロカルベンとすばやく反応ができるような添加物の探索も行っていく。
(2) ボロン酸エステルのジフルオロメチルフェニルスルホン化においてはさらに反応条件を検討していく。方法としては、現在、Pd(PPh3)4とXantphosの組み合わせでしか検討を行っていないため、別のパラジウム触媒を検討することを考える。最新のカップリング反応の知見も取り入れながら、パラジウム触媒だけにこだわらず他の金属触媒、たとえば銅やニッケル触媒といったものでも反応を検討していく。

上記の方法を検討し、目的とする化合物を得られた場合には当初の予定であったCF3化反応の条件検討にも着手していく予定である。その際に標識合成が自動合成装置内でできるように、温度、基質の量、反応温度の組み合わせなどを中心に精査していくこととする。

Causes of Carryover

当初の予定より購入予定であった試薬が小額で済んだため次年度使用額が生じた

Expenditure Plan for Carryover Budget

H29年度に使用予定の消耗品購入に充てる予定である