消化器癌におけるがん代謝関連酵素LSD1の機能解析と新規治療法の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K19941
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 小澄 敬祐 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (50594884)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 消化器癌 / LSD1 / がん代謝 / オートファジー / 腫瘍免疫 / 腸内細菌 / 予後予測マーカー

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、消化器癌におけるがん代謝関連酵素Lysine Specific Demethylase-1（LSD1）の機能解析と新規治療法の開発である。
膵臓癌は様々な集学的治療を行うも予後は不良であり、膵臓癌に着目した。Molecular dataを解析した結果、KRAS変異86.5%、PIK3CA変異0.8%、BRAF変異0%を認めたが、いずれも予後との相関はなかった（Med Oncol 2016）。また、Genome全体のメチル化レベルを示すLINE-1 methylation levelを評価し、非癌部に比べ癌部で有意にLINE-1 methylation levelが低い事を報告した（Surg Today [in press]）。予後との相関はなかった。
LSD1はオートファジーと複雑な相互作用を有し（PLoS Biol 2015）、オートファジーは宿主の腫瘍免疫にも関連する（Immunity 2013）。大腸癌において、LSD1は発癌・癌進展との関連報告がある（PLoS One 2013）。そこで、大腸癌におけるオートファジーと腫瘍免疫の関連性を評価し、オートファジーマーカーであるSQSTM1高発現がT cellマーカーであるFOXP3低下と有意に相関することを報告した（Oncoimmunology 2017）。また、近年の大腸癌研究では、がん代謝と腸内細菌の関係が注目され、特にFusobacterium nucleatum（F.n.）がtopicである。我々はF.n.に局在性がある事（Clin Transl Gastroenterol 2016）、地中海ダイエットがF.n.陽性大腸癌を予防する可能性がある事を報告した（JAMA Oncol 2017）。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

熊本大学、Dana-Farber Cancer Instituteの双方で、それぞれが得意とする研究分野及び研究手法により研究を遂行している。熊本大学では、China Medical University Shengjing Hospitalとの国際共同研究によって、膵臓癌における様々なMolecular data（KRAS変異、PIK3CA変異、BRAF変異、LINE-1 methylation level）のデータベース構築を行い、今後の更なる研究への地盤形成を行った。そして、それぞれの研究結果を報告した。また、Dana-Farber Cancer Instituteとの国際共同研究では、大規模な前向きコホートデータベースから発生した大腸癌サンプルを用い、大腸癌における新たな癌進展メカニズム及び発癌メカニズムを、がん代謝・オートファジー・腫瘍免疫・ライフスタイルの観点から評価し、その結果を報告した。

Strategy for Future Research Activity

LSD1と代謝の関連は近年急速に注目を集めている（ENBM J 2017, Cancer Sci 2016, Cell Rep 2016, Genes Dev 2016）。癌細胞において、がん代謝は様々な要因（オートファジー、腫瘍免疫、腸内細菌など）との複雑な相互作用を有することが近年報告されてきている（Cell Metab 2017, Nat Rev Cancer 2017, Cancer Res 2017）。今後はそれらを含む様々な観点からがん代謝を評価する事が必要と考えられる。また、近年次世代シーケンサーの技術進歩が急激に進んでいることから、それを用いたWhole genome sequenceやRNA sequence、また16s sequence等を含めた統合的解析も重要であり、今後進めて行く予定である。

Causes of Carryover

医局内保管の試薬等消耗品を利用できたため。また、データベース形成を中心に行ったため、当初予定より消耗品の消費が少なかった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

がん代謝を評価するため、各種sequenceによる統合的解析を行う。研究費は主にそれらに使用する消耗品購入費に充てる。また、解析結果の集約、資料整理にかかる事務補佐員の雇用経費にも充てたいと考える。

Research Products

• [Journal Article] LINE-1 methylation level and patient prognosis in pancreas cancer: pyrosequencing technology and literature review. (2017)
  • Author(s): Yamamura K, Kosumi K, Baba Y, Harada K, Zhang X, Zhou L, Kitano Y, Arima K, Kaida T, Takeyama H, Higashi T, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Tan X, Baba H.
  • Journal Title: Surg Today Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Aspirin Use and Colorectal Cancer Survival According to Tumor CD274 (Programmed Cell Death 1 Ligand 1) Expression Status. (2017)
  • Author(s): Hamada T, Cao Y, Qian ZR, Masugi Y, Nowak JA, Yang J, Song M, Mima K, Kosumi K, Liu L, Shi Y, da Silva A, Gu M, Li W, Keum N, Zhang X, Wu K, Meyerhardt JA, Giovannucci EL, Giannakis M, Rodig SJ, Freeman GJ, Nevo D, Wang M, Chan AT, Fuchs CS, Nishihara R, Ogino S.
  • Journal Title: J Clin Oncol Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1200/JCO.2016.70.7547.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Tumor SQSTM1 (p62) expression and T cells in colorectal cancer. (2017)
  • Author(s): Kosumi K, Masugi Y, Yang J, Qian ZR, Kim SA, Li W, Shi Y, da Silva A, Hamada T, Liu L, Gu M, Twombly TS, Cao Y, Barbie DA, Nosho K, Baba H, Garrett WS, Meyerhardt JA, Giovannucci EL, Chan AT, Fuchs CS, Ogino S, Nishihara R.
  • Journal Title: Oncoimmunology Volume: 6(3) Pages: e1284720.
  • DOI: 10.1080/2162402X.2017.1284720.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Dietary glycemic and insulin scores and colorectal cancer survival by tumor molecular biomarkers. (2017)
  • Author(s): Keum N, Yuan C, Nishihara R, Zoltick E, Hamada T, Martinez Fernandez A, Zhang X, Hanyuda A, Liu L, Kosumi K, Nowak JA, Jhun I, Soong TR, Morikawa T, Tabung FK, Qian ZR, Fuchs CS, Meyerhardt JA, Chan AT, Ng K, Ogino S, Giovannucci EL, Wu K.
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: 140(12) Pages: 2648-2656
  • DOI: 10.1002/ijc.30683.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Association of Dietary Patterns With Risk of Colorectal Cancer Subtypes Classified by Fusobacterium Nucleatum in Tumor Tissue. (2017)
  • Author(s): Mehta RS, Nishihara R, Cao Y, Song M, Mima K, Qian ZR, Nowak JA, Kosumi K, Hamada T, Masugi Y, Bullman S, Drew DA, Kostic AD, Fung TT, Garrett WS, Huttenhower C, Wu K, Meyerhardt JA, Zhang X, Willett WC, Giovannucci EL, Fuchs CS, Chan AT, Ogino S.
  • Journal Title: JAMA Oncol. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.6374.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Fusobacterium nucleatum in Colorectal Carcinoma Tissue According to Tumor Location. (2016)
  • Author(s): Mima K, Cao Y, Chan AT, Qian ZR, Nowak JA, Masugi Y, Shi Y, Song M, da Silva A, Gu M, Li W, Hamada T, Kosumi K, Hanyuda A, Liu L, Kostic AD, Giannakis M, Bullman S, Brennan CA, Milner DA, Baba H, Garraway LA, Meyerhardt JA, Garrett WS, Huttenhower C, Meyerson M, Giovannucci EL, Fuchs CS, Nishihara R, Ogino S.
  • Journal Title: Clin Transl Gastroenterol Volume: 7(11) Pages: e200
  • DOI: 10.1038/ctg.2016.53.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] UHRF1 regulates global DNA hypomethylation and is associated with poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • Author(s): Nakamura K, Baba Y, Kosumi K, Harada K, Shigaki H, Miyake K, Kiyozumi Y, Ohuchi M, Kurashige J, Ishimoto T, Iwatsuki M, Sakamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Nakao M, Baba H.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 7(36) Pages: 57821-57831
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11067
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic and clinical impact of PIK3CA mutation in gastric cancer: pyrosequencing technology and literature review. (2016)
  • Author(s): Harada K, Baba Y, Shigaki H, Ishimoto T, Miyake K, Kosumi K, Tokunaga R, Izumi D, Ohuchi M, Nakamura K, Kiyozumi Y, Kurashige J, Iwatsuki M, Miyamoto Y, Sakamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Baba H.
  • Journal Title: BMC Cancer. Volume: 16 Pages: 400
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2422-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] KRAS, BRAF, and PIK3CA mutations, and patient prognosis in 126 pancreatic cancers: pyrosequencing technology and literature review. (2016)
  • Author(s): Zhou L, Baba Y, Kitano Y, Miyake K, Zhang X, Yamamura K, Kosumi K, Kaida T, Arima K, Taki K, Higashi T, Imai K, Hashimoto D, Yamashita Y, Chikamoto A, Beppu T, Tan X, Baba H.
  • Journal Title: Med Oncol Volume: 33(4) Pages: 32.
  • DOI: 10.1007/s12032-016-0745-9.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research