2016 Fiscal Year Research-status Report
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16K19956
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
宗像 慎也 順天堂大学, 医学部, 助教 (50758761)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 腸閉塞 / 癒着 / イレウス / 凝固線溶系 / PAI-1 / プラスミン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
術後腸閉塞の原因となる癒着には凝固が促進し、Tissue-plasminogen activator(tPA)を介したPlasminによる線溶系をPlasminogen activator inhibitor(PAI)-1が抑制することで線維化が完成することでなされる。今回新たに作成した腸管癒着のモデルマウスにおいて、PAI-1を遺伝子的または薬物的に阻害することで線溶系を亢進させ、癒着を早期に予防できる可能性について検討した。癒着作成により早期にPAI-1の上昇を認め、plasminの活性が低下していた。そこでPAI-1欠損マウスおよびPAI-1阻害薬では癒着/病理組織の改善を認めた。この作用にはtPAが必要でPAI1阻害薬はtPA依存性であることが解明された。また癒着マウスにおいて腹腔内の大半をしめる腹腔内遊離マクロファージ(MΦ)が癒着組織および腹水中に動員されていた。この現象もPAI1はtPA依存性にMΦを遊走させていることがわかった。またMΦをクロドロン酸で欠損させることにより癒着は改善したことからMΦは癒着形成に重要な働きをしていることがわかった。さらにMΦはEpidemal growthfactor(EGF)を産生しており、腹膜中皮細胞に働きかけ、EGFRシグナルを経由することで癒着形成に関与していることが判明した。またこの中皮細胞がPAI-1を産生することでさらなる強固な癒着が形成させることが示唆された。これによってtPA PAI1は癒着形成に重要な因子であり、MΦの遊走とMΦのEGFの分泌によりさらに中皮細胞にPAI1の供給を促しており、線溶系を抑制することで強固な癒着形成がもたらされることが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
以上をふまえ、すでにFASEB.Jに投稿、掲載された( Honjo K, Munakata S, FASEB.J. 2017)。申請段階である程度の研究の主軸ができており、より加速して解析を順調に行うことで早期に研究発表をすることができた。凝固線溶系の実験は熟知していることもあり、簡潔に実験でき結論をまとめることができたのが要因である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、これまでやってきた線溶系と炎症の研究をさらに進展させるためにさまざまな課題に取り組んでいく。炎症性腸疾患(Munakata S, Gastroenterology, 2015)やaftVersus Host Disease (Sato A, et al. Leukemia, 2014)、さらに血球貪食症候群（Shimazu H,Blood, 2017）のモデルマウスを用い、線溶系因子と難治性疾患の関連性を解明してきたことからさらに踏み込んで解析していく予定である。炎症のみならずこれまでに線溶系を亢進させ組織再生を促す研究もしており(Tashiro Y, Blood, 2012)、本癒着の研究も線維化を防止し、組織再生を促した研究の一端であった。具体的にはすでに線溶系が炎症性細胞の動員を制御していることから、その炎症細胞がどういったシグナルでどういう因子を分泌しているかなどをつめていく予定である。まだまだ難治性疾患が多い中で凝固線溶系の生体内に果たす役割は大きいと考えており、凝固線溶系を制御することで重症疾患、難治性疾患を軽快することが可能であると考えている。これらの研究が後世への新たな治療戦略となっていくことを期待し、研究に邁進していく次第である。
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| Causes of Carryover |
論文作成、投稿に時間を使ったことと残存試薬を使い、費用を節約できたことが要因である。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
確認実験をしつつ、その他の凝固線溶系に関連する疾患の解明に努力していきたい。そのために抗体をはじめとする試薬に使用していく予定である。
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[Journal Article] Pharmacological targeting of plasmin prevents lethality in a murine model of macrophage activation syndrome.2016
Author(s)
Shimazu H, Munakata S, Tashiro Y, Salama Y, Dhahri D, Eiamboonsert S, Ota Y, Onoda H, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Heissig B, Hattori K.
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Journal Title
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Fibrinolytic crosstalk with endothelial cells expands murine mesenchymal stromal cells.2016
Author(s)
Dhahri D, Sato-Kusubata K, Ohki-Koizumi M, Nishida C, Tashiro Y, Munakata S, Shimazu H, Salama Y, Eiamboonsert S, Nakauchi H, Hattori K, Heissig B
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Journal Title
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] 当院で経験した大腸癌術後腸閉塞の検討2016
Author(s)
本庄薫平, 河野眞吾, 牧野有里香, 茂木俊介, 塚本亮一, 伊藤慎吾, 盧尚志, 市川亮介, 呉一眞, 宗像慎也, 丹羽浩一郎, 石山隼, 杉本起一, 神山博彦, 高橋玄, 小島豊, 五藤倫敏, 奥澤淳司, 冨木裕一, 坂本一博
Organizer
第71回日本大腸肛門病学会学術集会
Place of Presentation
伊勢
Year and Date
2016-11-19 – 2016-11-19
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