2017 Fiscal Year Annual Research Report
EGFR mutant lung cancer and second generation tyrosine kinase inhibitor: acquired resistance and personalized medicine
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16K19989
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
小林 祥久 近畿大学, 医学部, 助教 (30734628)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | EGFR / 肺癌 / アファチニブ / ダコミチニブ / 薬剤耐性 / L792F / チロシンキナーゼ阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、EGFR遺伝子変異のある肺がんに対してEGFR変異の種類毎にEGFR阻害剤を使い分ける個別化治療を提唱してきた (Kobayashi et al. Cancer Sci 2016)。特に、従来の第1世代EGFR阻害剤では効かないエクソン18の変異に第2世代のアファチニブが効くことを示した (Kobayashi et al. Clin Cancer Res 2015)。しかし、一旦効いても必ず耐性を獲得してしまう。
代表的なEGFR変異 (エクソン19欠失、エクソン21の L858R、エクソン18のG719A、エクソン18欠失)を遺伝子導入した肺がん細胞モデルから、アファチニブ耐性機序としての新規EGFR L792F変異を含むT790M、C797S変異が起こること、新規耐性変異のEGFR L792F変異には、別の第2世代EGFR阻害剤ダコミチニブが有効であることを明らかにした (Kobayashi et al. Mol Cancer Ther 2017)。
新規耐性変異のEGFR L792F変異に有効なダコミチニブは未承認薬であるが、第3相比較試験で従来の第1世代阻害剤よりも無増悪生存期間を有意に延長し、特に注目されている。そこで、ダコミチニブ耐性機序を明らかにするためにエクソン19欠失、エクソン21の L858R、エクソン18のG719Aを遺伝子導入した肺がん細胞モデルから171個のダコミチニブ耐性クローンを樹立して解析した。その結果、T790M以外にC797Sも起こりうること、そしてこれらには第3、第1世代阻害剤がそれぞれ有効であることを明らかにした (Kobayashi et al. J Thorac Oncol 2018)。
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[Journal Article] EGFR T790M and C797S mutations as mechanisms of acquired resistance to dacomitinib2018
Author(s)
Kobayashi Y, Fujino T, Nishino M, Koga T, Chiba M, Sesumi Y, Ohara S, Shimoji M, Tomizawa K, Takemoto T, Mitsudomi T.
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Journal Title
Journal of Thoracic Oncology
Volume: ー
Pages: ー
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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