Mechanism of congenital hydrocephalus due to abnormality of vascular endothelial growth factor receptor

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K20009
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 音羽 泰則 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (40647765)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 先天性水頭症 / 硬膜リンパ管 / 脳脊髄液 / 脈絡叢 / Flt1 / Flk1

Outline of Annual Research Achievements

我々は、血管内皮増殖因子VEGF-Aの受容体であるFlt1と Flk1のダブルヘテロ欠損（Flt1+/-; Flk1+/-）マウスが、先天性水頭症をきたし2ヶ月齢頃までに致死となることを見出した。本研究では、Flt1+/-;Flk1+/-マウスにおける脳脊髄液の制御異常を明らかにして、水頭症発症機序を解明することを目的とする。
前年度に脳脊髄液の排出経路を調べるため、Flt1+/-マウスとFlk1+/-マウスを掛け合わせて得られた生後1か月齢のマウスで解析を行った。頭蓋骨から硬膜を剥離し、硬膜を観察したところ、静脈洞周囲のリンパ管を確認した。トレーサーを用いて脳脊髄液の排出経路を検索したところ、経路の一つとして硬膜リンパ管ならびに静脈洞からの排出が考えられた。また、傍脊髄腔での排液を確認したが、脳脊髄液の排出において遺伝子型の違いは認められなかった。
各遺伝子型でそれぞれ異常を確認したところ、Flk1+/-マウスでは、静脈洞周囲のリンパ管内皮細胞数の減少が認められたが、排出機能に異常は認めなかった。また、Flt1+/-マウスにおいて脈絡叢の表面積を測定し解析したところ、脈絡叢の浮腫が認められた。これらのことより、脈絡叢の内皮細胞の異常による脳脊髄液の産生過多が疑われた。
以上のことより、Flt1+/-;Flk1+/-マウスが先天性水頭症を起こす機序として、脈絡叢での内皮細胞増殖による脳脊髄液の増加によるもので、排出機能に異常は認められず、ダブルヘテロ欠損（Flt1+/-; Flk1+/-）マウスとなることで、Flt1の欠損による異常がより強く反映されるのではないかと考えられた。