2017 Fiscal Year Annual Research Report
Novel apoptosis-inducing ligand ORAIP plays a critical role in cerebral ischemia/reperfusion injury
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16K20021
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
高瀬 創 横浜市立大学, 医学研究科, 共同研究員 (00549975)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | アポトーシス / 酸化ストレス / 脳虚血 / 再灌流障害 / ORAIP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2015年に心筋において、ORAIPが細胞のアポトーシスを誘導すること、さらにその中和抗体のin vivo投与により有意な心筋保護効果を認めることが確認された。本経路が中枢神経系に存在するか、脳虚血時にも関連しているかは未だ不明である。本研究では、（１）ORAIPが脳虚血後にも分泌されて神経細胞死を誘導するか、（２）その経路の遮断が神経保護的に作用するか否か、を検証し、将来の治療ターゲットとしての可能性を検討した。
低酸素負荷後再酸素化したラット初代培養neuronにおいて、再酸素化15分後をピークとして細胞辺縁部にORAIPが発現誘導された。培養neuronのアポトーシス誘導は、recombinant-ORAIP負荷により再現された。In vivoにおいても、ORAIPの発現は免疫組織学的染色により確認され、再灌流15分後にピークを認める傾向であった。髄液中ORAIP濃度は、ELISAにて再灌流後30分で上昇を認めた。脳梗塞体積は抗ORAIP中和抗治療群において用量依存的に減少し、再灌流開始直後に投与しても有効であった。
ORAIPを介するアポトーシス誘導機構は中枢神経系にも存在し、また、抗ORAIP中和抗体は再灌流前・後投与ともに虚血再灌流障害を有意に縮小することが明らかとなった。
今回、心筋同様、ORAIPは再灌流直後に発現のピークを認め、抗ORAIP中和抗体の投与により脳梗塞体積を縮小させた。つまり、ORAIP阻害による至適治療期間は再灌流直後であり、そこをカバーすることで大きな脳保護効果が得られる。将来的には臨床で血栓回収術との同時治療などにより大きな効果が期待できると考えられる。
現在、本研究内容をまとめた論文を鋭意準備中であり、近日中に投稿予定である。
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