Development of a new treatment based on the construction of expression database of giant cell tumor of bone

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K20070
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 大久保 武人 順天堂大学, 医学部, 助教 (90732884)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 骨巨細胞腫 / denosumab

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、難治性かつ希少がんである骨巨細胞腫(Giant cell tumor of bone: GCTB)の治療成績の改善を目指し、その要となる腫瘍悪性度・治療抵抗性の機序について特定し、悪性度(再発・転移)・治療奏功性に関するバイオマーカーの同定及び、新規治療分子標的の開発を進めた。特に近年GCTBの新規治療薬であるDenosumab（RANKLを標的としたヒト型モノクローナル抗体製剤・分子標的治療薬）が開発され、作用機序（通常、receptor activator of nuclear factor κB ligand（RANKL）は破骨細胞の分化・成熟・機能および生存を制御して作用しているが、そのRANKLとDenosumabが結合することにより破骨細胞へのシグナル伝達を抑制し骨溶解を防ぐ）は骨巨細胞腫においてはまだ不明な部分も多い。そのため、 (1) GCTBの悪性度及びDenosumab治療反応性に関わる発現データベースの構築(主にタンパク質発現)の基 に、(2)それらで同定されたGCTBの悪性度及び治療反応性に関わる分子生物学的機能解析やネットワークの解明を進め、(3)バイオマーカーの同定や新規治療分子標的の開発を大規模検証の基に進めた。具体的には、GCTBの悪性度及びDenosumab治療反応性に関わる生物学的な特徴をプロファ イリング・データベース構築を行うために、12ペアのDenosumab治療前・治療後凍結手術検体セット収集を行った。その手術検体を用いて網羅的なタンパク質発現をiTRAQ(Isobaric Tag for Relative and Absolute Quantitation)の手法を用い研究を進め、特にDenosumab使用における、組織学的硬化（骨化）に関連するタンパク質発現データベース構築に成功した。それらデータベースはネットワーク解析も行い、RANKL経路との関係解明も行った。同定された因子は免疫化学染色を行い、GCTBのアーカイブ検証セットにて発現検証と臨床病理学的因子との相関を解析した。

Research Products

• [Journal Article] Squamous cell carcinoma arising from chronic osteomyelitis massively expanding into the medullary cavity: A case report. (2019)
  • Author(s): Kurihara T, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Okubo T, Kim Y, Takagi T, Kaneko K, Yao T, Saito T
  • Journal Title: Human Pathology Case reports Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fibrocartilaginous mesenchymoma of the tibia with predominant microcystic features: A case report and literature review (2019)
  • Author(s): Saito T, Motoi T, Suehara Y, Takagi T, Okubo T, Kurihara T, Hayashi T, Kudo T, Maruyama Y, Kaneko K, YaoT.
  • Journal Title: Human Pathology Case reports Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proteomic signatures corresponding to the SS18/SSX fusion gene in synovial sarcoma (2018)
  • Author(s): Ishii Midori、Suehara Yoshiyuki、Sano Kei、Kohsaka Shinji、Hayashi Takuo、Kazuno Saiko、Akaike Keisuke、Mukaihara Kenta、Kim Youngji、Okubo Taketo、Takamochi Kazuya、Takahashi Fumiyuki、Kaneko Kazuo、Saito Tsuyoshi
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 37509-37519
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26493
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The first study on locomotive syndrome in lower amputees. (2018)
  • Author(s): Sano K, Suehara Y, Tanabe Y, Okubo T, Kim Y, Ishii M, Kawasaki T, Terakado A, Akaike K, Mukaihara K, Kubota D, Okubo N, Maruyama Y, Saito T, Kaneko K.
  • Journal Title: J Adv Med Med Res. Volume: 27 Pages: 1-10
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] <i>PPP2R1A</i> regulated by PAX3/FOXO1 fusion contributes to the acquisition of aggressive behavior in PAX3/FOXO1-positive alveolar rhabdomyosarcoma (2018)
  • Author(s): Akaike Keisuke、Suehara Yoshiyuki、Kohsaka Shinji、Hayashi Takuo、Tanabe Yu、Kazuno Saiko、Mukaihara Kenta、Toda-Ishii Midori、Kurihara Taisei、Kim Youngji、Okubo Taketo、Hayashi Yasuhide、Takamochi Kazuya、Takahashi Fumiyuki、Kaneko Kazuo、Ladanyi Marc、Saito Tsuyoshi
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 25206-25215
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25392
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] <i>KCTD12</i> is negatively regulated by Kit in gastrointestinal stromal tumors (2018)
  • Author(s): Suehara Yoshiyuki、Akaike Keisuke、Mukaihara Kenta、Kurisaki-Arakawa Aiko、Kubota Daisuke、Okubo Taketo、Mitomi Hiroyuki、Mitani Keiko、Takahashi Michiko、Toda-Ishii Midori、Kim Youngji、Tanabe Yu、Takagi Tatsuya、Hayashi Takuo、Mogushi Kaoru、Kaneko Kazuo、Yao Takashi、Saito Tsuyoshi
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 27016-27026
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25469
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IRE1α-XBP1 inhibitors exerted anti-tumor activities in Ewing&apos;s sarcoma (2018)
  • Author(s): Tanabe Yu、Suehara Yoshiyuki、Kohsaka Shinji、Hayashi Takuo、Akaike Keisuke、Mukaihara Kenta、Kurihara Taisei、Kim Youngji、Okubo Taketo、Ishii Midori、Kazuno Saiko、Kaneko Kazuo、Saito Tsuyoshi
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 14428-14443
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24467
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Metabolic fluctuations in adriamycin-resistant osteosarcomas using metabolomic approaches (2019)
  • Author(s): Sasa K, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Taka H, Youngji K, Okubo T, Kaneko K, Saito T
  • Organizer: the 65th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IRE1α-XBP1 Inhibitor exerts antiyumor activity in osteosarcoma. (2019)
  • Author(s): Kurihara T, Suehara Y, Hayashi T, Akaike K, Okubo T, Kim Y, Kaneko K, Saito T
  • Organizer: the 65th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Comprehensive mRNA-based screen for tyrosine kinase fusions and a de novo alternative transcription initiation site in soft tissue sarcomas. (2018)
  • Author(s): Suehara Y, Kohsaka S, Kurisaki A, Akaike K, Hayashi T, Mogushi K, Okubo T, Kim Y, Sato S, Kobayashi E, Kaneko K, Mano H, Saito T
  • Organizer: European Society For Medical Oncology ASIA, Nov 23-25th 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IRE1α-XBP1 Inhibitor exerts antiyumor activity in osteosarcoma. (2018)
  • Author(s): Kurihara T, Suehara Y, Hayashi T, Akaike K, Okubo T, Kim Y, Kaneko K, Saito T
  • Organizer: Connective Tissue Oncology Society, 23th Annual Meeting, November 14 - 17, 2018, Roma, Italy
  • Int'l Joint Research